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## ISTOLOGIA - INTRODUZIONE
Tessuti, differenziamento cellulare, omeostasi e proliferazione
## 1. Che cos'è l'istologia
L'istologia è la disciplina che studia l'organizzazione morfologica dei tessuti e l'organizzazione delle cellule in relazione alle funzioni che devono svolgere [1, 5, 9, 13].
## 2. I tessuti
Un tessuto è un raggruppamento organizzato di cellule simili per morfologia e funzione, associate a una matrice extracellulare, che svolge una o più funzioni all'interno dell'organismo [1, 5, 9, 13].
Nel corpo umano si distinguono quattro tipi fondamentali di tessuto:
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* Tessuto epiteliale [1, 5, 9, 13]
* Tessuto connettivo [1, 5, 9, 13]
* Tessuto muscolare [1, 5, 9, 13]
* Tessuto nervoso [1, 5, 9, 13]
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## 3. Origine e differenziamento delle cellule
Tutte le cellule dell'organismo derivano dallo zigote, una cellula diploide, cioè dotata di due corredi cromosomici [1, 5, 9, 13]. Lo zigote è una cellula totipotente: nelle prime fases dello sviluppo può dare origine a tutte le cellule e ai tessuti necessari allo sviluppo dell'organismo [1, 5, 9, 13].
Le cellule acquisiscono caratteristiche specifiche attraverso il processo di differenziamento, detto anche espressione differenziale dei geni [1, 5, 9, 13]. Durante questo processo le cellule attivano determinati programmi genetici e ne reprimono altri, acquisendo una struttura e una funzione specializzate [1, 5, 9, 13].
## 4. Fasi della differenziazione cellulare
1. Induzione: la cellula riceve segnali, soprattutto segnali chimici, che la indirizzano verso una determinata funzione o un determinato destino cellulare [1, 5, 9, 13]. Questi segnali influenzano l'espressione dei geni, anche attraverso la regolazione della trascrizione [1, 5, 9, 13]. Durante l'induzione avviene la determinazione: la cellula riceve stimoli che la designano a un determinato destino [2, 6, 10, 14].
2. Consolidamento epigenetico: le modificazioni dell'espressione genica vengono stabilizzate attraverso meccanismi epigenetici [1, 5, 9, 13]. In questo modo alcuni geni vengono repressi e altri mantenuti attivi, rendendo stabile il programma di differenziamento [1, 5, 9, 13]. Nella differenziazione terminale questa stabilizzazione è generalmente molto difficile da invertire [1, 5, 9, 13]. Sebbene nel consolidamento il processo diventi normalmente irreversibile, esiste il fenomeno della plasticità differenziativa, cioè la capacità della cellula (spesso patologica, come nelle cellule staminali tumorali) di sfuggire alla determinazione e acquisire caratteristiche impreviste o eccessivamente proliferative, nonché la capacità di deviare dal percorso prestabilito o, in certi contesti, di 'tornare indietro' e cambiare linea differenziativa [2, 6, 10, 14].
## 5. Cellule staminali
La cellula staminale è una cellula indifferenziata caratterizzata dalla capacità di auto-rinnovarsi e di dare origine a cellule specializzate [1, 5, 9, 13].
La divisione delle cellule staminali è definita asimmetrica: una singola cellula, dividendosi, produce una cellula figlia che rimane staminale, quindi indifferenziata, e un'altra che si differenzia [1, 5, 9, 13]. Il tessuto mantiene l'equilibrio attraverso un pool di cellule: alcune si replicano esclusivamente per mantenere costante il numero di staminali indifferenziate, mentre altre si dividono per produrre la progenie che andrà a differenziarsi [1, 5, 9, 13]. Questo modello prende il nome di modello statico o di popolazione [1, 5, 9, 13].
Le cellule staminali possono essere:
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* Totipotenti: possono dare origine a tutte le cellule dell'organismo (es. zigote, morula) [1, 5, 9, 13].
* Pluripotenti: possono originare tutti i tessuti embrionali, ma non gli annessi embrionali (es. placenta) [1, 5, 9, 13].
* Multipotenti: possono differenziarsi in più tipi cellulari correlati (es. staminale ematopoietica per le cellule del sangue o mesenchimale per osso e cartilagine) [1, 5, 9, 13].
* Unipotenti: possono dare origine a un solo tipo di cellula differenziata [1, 5, 9, 13].
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Il destino di una cellula staminale non è scritto esclusivamente nel suo DNA, ma è strettamente dipendente dalla nicchia staminale, il microambiente specifico in cui la cellula risiede, composto da altre cellule, matrice extracellulare e segnali molecolari [2, 6, 10, 14]. Se prelevassimo una cellula staminale multipotente (come quella ematopoietica) e la isolassimo dal suo sito di origine, essa perderà la capacità di differenziarsi correttamente, richiedendo un dialogo continuo con l'ambiente circostante [2, 6, 10, 14]. In laboratorio (colture in vitro), è necessario simulare artificialmente le condizioni della nicchia per mantenere le cellule allo stato indifferenziato o per indurle a trasformarsi in una tipologia specifica [2, 6, 10, 14].
Questo concetto è fondamentale nello studio delle Cancer Stem Cells (cellule staminali tumorali), che presentano caratteristiche non fisiologiche: infatti hanno una crescita incontrollata e un tasso proliferativo elevato, possono derivare da staminali che hanno subito mutazioni o da cellule che hanno riacquisito proprietà staminali in modo anomalo; è stato visto che svolgono un ruolo chiave nella progressione e nella resistenza ai trattamenti dei tumori [2, 6, 10, 14].
## 6. Omeostasi
L'organismo mantiene costantemente relativamente stabili le condizioni dell'ambiente interno, come la temperatura e altri parametri fisiologici [2, 6, 10, 14]. Questo equilibrio dinamico prende il nome di omeostasi [2, 6, 10, 14].
L'omeostasi riguarda anche il mantenimento dell'equilibrio tra proliferazione, sopravvivenza e morte delle cellule [2, 6, 10, 14]. La quantità di cellule presenti nei tessuti dipende quindi dal rapporto tra produzione di nuove cellule e perdita di cellule [2, 6, 10, 14].
## 7. Morte cellulare: necrosi e apoptosi
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* Necrosi: La necrosi è una forma di morte cellulare generalmente accidentale o patologica, non programmata [2, 6, 10, 14]. È caratterizzata dalla perdita dell'integrità della membrana plasmatica e dal rilascio del contenuto cellulare nell'ambiente extracellulare [2, 6, 10, 14]. Il rilascio del contenuto cellulare può attivare una risposta infiammatoria e il sistema immunitario [2, 6, 10, 14].
* Apoptosi: L'apoptosi è una forma di morte cellulare programmata e regolata [2, 6, 10, 14]. Elimina, per esempio, cellule vecchie, danneggiate o non più necessarie [2, 6, 10, 14]. Durante l'apoptosi la cellula viene frammentata in corpi apoptotici, che vengono riconosciuti e fagocitati da cellule vicine e dai macrofagi [2, 6, 10, 14]. A differenza della necrosi, l'apoptosi normalmente non provoca una risposta infiammatoria significativa [2, 6, 10, 14].
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## 8. Classificazione delle cellule in base alla proliferazione
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* Cellule labili: hanno un elevato potenziale proliferativo e si dividono continuamente o frequentemente [2, 6, 10, 14]. La loro capacità di rinnovamento è sostenuta dalla presenza di popolazioni di cellule staminali/progenitrici [2, 6, 10, 14].
* Cellule stabili: si trovano generalmente in uno stato di quiescenza, cioè in una fase di scarsa o assente proliferazione [2, 6, 10, 14]. In risposta a determinati stimoli, come un danno tissutale, possono rientrare nel ciclo cellulare e proliferare, contribuendo alla riparazione del tessuto [2, 6, 10, 14].
* Cellule perenni: sono cellule altamente differenziate e terminalmente differenziate, con una capacità proliferativa molto limitata o assente [2, 6, 10, 14]. Una volta completato il loro differenziamento, generalmente non rientrano nel ciclo cellulare [2, 6, 10, 14].
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## 9. Tipologie di tessuti
L'istologia si definisce come lo studio dei tessuti, ovvero popolazioni di cellule simili per morfologia e/o funzione che cooperano per assolvere a uno o più compiti biologici integrati nell'organismo [2, 6, 10, 14]. Nonostante l'elevata complessità del corpo umano, tutte le popolazioni cellulari possono essere ricondotte a quattro categorie tissutali fondamentali: il tessuto epiteliale, il tessuto connettivo, il tessuto muscolare e il tessuto nervoso [2, 6, 10, 14].
## 10. Tessuto epiteliale
Il tessuto epiteliale è costituito da cellule caratterizzate da una fortissima coesione intercellulare [2, 6, 10, 14]. Questa aderenza stretta è funzionale al suo ruolo primario di agire come barriera di protezione e rivestimento [2, 6, 10, 14].
La sua caratteristica architettonica distintiva è la contiguità cellulare: le cellule sono strettamente adese tra loro, quasi unite, con una matrice extracellulare ridotta al minimo [2, 6, 10, 14]. Questa struttura compatta è funzionale al suo ruolo primario di barriera e protezione [2, 6, 10, 14]. Le funzioni degli epiteli si esplicano in diversi ambiti:
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* Rivestimento esterno: costituisce la superficie dell'epidermide [3, 7, 11, 15].
* Rivestimento interno: ricopre le cavità corporee, sia quelle comunicanti con l'esterno (come il tratto nasale, la bocca o il retto), sia quelle che non lo sono [3, 7, 11, 15].
* Funzione ghiandolare: il tessuto epiteliale si organizza per formare il parenchima delle ghiandole, deputate alla secrezione di sostanze [3, 7, 11, 15].
* Organi di senso: dove troviamo epiteli sensoriali specializzati (recettori di senso) [3, 7, 11, 15].
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La protezione meccanica e chimica è garantita proprio dall'assenza di spazi liberi tra le cellule, che formano una barriera cellulare [3, 7, 11, 15].
## 11. Tessuto connettivo
A differenza dell'epitelio, il tessuto connettivo è estremamente eterogeneo e non presenta cellule adese tra loro: le cellule sono immerse in un'abbondante sostanza intercellulare chiamata matrice [3, 7, 11, 15].
Il connettivo funge da supporto meccanico, metabolico e di collegamento per gli altri tessuti, ad esempio ancora l'epitelio al tessuto muscolare sottostante [3, 7, 11, 15].
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* Tessuto connettivo propriamente detto: lasso, denso, elastico [3, 7, 11, 15].
* Tessuto osseo e cartilagineo: funzione di sostegno scheletrico [3, 7, 11, 15].
* Tessuto adiposo: riserva energetica e isolamento [3, 7, 11, 15].
* Sangue: connettivo a matrice liquida [3, 7, 11, 15].
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## 12. Tessuto nervoso
Il tessuto nervoso è specializzato nella ricezione, elaborazione e trasmissione degli impulsi [3, 7, 11, 15]. La popolazione cellulare più nota è quella dei neuroni, le unità funzionali responsabili della conduzione del segnale [3, 7, 11, 15]. Il tessuto nervoso comprende anche una vasta gamma di cellule di supporto (cellule gliali) [3, 7, 11, 15]. Alcune di queste popolazioni svolgono ruoli cruciali nella difesa immunitaria del sistema nervoso centrale; nel caso della microglia, cellule con attività fagocitaria specifiche del cervello, differenziandosi morfologicamente dai macrofagi che troviamo in altri distretti come l'intestino o i polmoni [3, 7, 11, 15].
## 13. Tessuto muscolare
La caratteristica distintiva del tessuto muscolare è la contrattilità, ovvero la capacità delle sue cellule (chiamate genericamente miociti) di contrarsi in risposta a uno stimolo, generando movimento o forza [3, 7, 11, 15].
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* Tessuto muscolare striato scheletrico: volontario, deputato al movimento delle ossa [3, 7, 11, 15].
* Tessuto muscolare striato cardiaco: involontario, costituisce la pompa del cuore [3, 7, 11, 15].
* Tessuto muscolare liscio: involontario, riveste le pareti dei vasi sanguigni e degli organi cavi (visceri) [3, 7, 11, 15].
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## GHIANDOLE ED EPITELI SPECIALIZZATI
Una distinzione riguarda le ghiandole, organi epiteliali specializzati nel rilascio di sostanze e, in base alla modalità di secrezione, si dividono in [17]:
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* Ghiandole esocrine: mantengono un contatto con l'esterno o con la cavità dell'organo di origine tramite dotti escretori [17]. Riversano il loro secreto (muco, sebo, sudore, latte materno, enzimi pancreatici) direttamente sulla superficie esterna o in cavità comunicanti con l'esterno [17].
* Ghiandole endocrine: durante lo sviluppo embrionale perdono il contatto con l'epitelio di origine e diventano sprovviste di dotti [17]. Riversano il loro prodotto di secrezione, chiamato ormone, direttamente nella circolazione sanguigna [17]. Attraverso il sangue, gli ormoni raggiungono organi bersaglio distanti per regolare funzioni biologiche complesse (es. termoregolazione, metabolismo) [17].
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Esistono epiteli che hanno subito un processo di differenziamento spinto per assolvere a funzioni specifiche: sono gli epiteli sensoriali, che contengono cellule specializzate nella ricezione di stimoli esterni, come l'epitelio olfattivo o gustativo, e gli epiteli particolarmente differenziati: strutture epiteliali che si sono specializzate per formare componenti complesse come il pelo o il cristallino dell'occhio [17].
Per classificare gli epiteli di rivestimento, utilizziamo due criteri principali: il numero di strati e la forma delle cellule [17]. In base al numero di strati avremo [17]:
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* Epiteli semplici (o monostratificati): formati da un unico strato di cellule [17]. Sono ideali per funzioni di scambio o passaggio di sostanze (es. diffusione di gas o sali) [17].
* Epiteli composti (o pluristratificati): formati da due o più strati di cellule sovrapposti [17]. La loro funzione principale è la protezione contro insulti meccanici o chimici [17].
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La forma della cellula è strettamente legata alla sua funzione, pertanto, in base alla loro forma avremo [17]:
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* Cellule piatte (o squamose): molto sottili e, in un epitelio semplice, favoriscono il passaggio rapido di sostanze; se invece si trovano in un epitelio pluristratificato (o composto) avranno prettamente una funzione di protezione [17]. Un epitelio monostratificato piatto è ottimizzato per lo scambio rapido (es. alveoli polmonari), poiché lo spessore minimo riduce i tempi di diffusione di gas o sali [18]. Al contrario, un epitelio pluristratificato (molto spesso) è progettato per la protezione estrema, dove la funzione di barriera prevale sulla necessità di scambio [18].
* Cellule cubiche: hanno forma regolare, spesso coinvolte in secrezione o assorbimento [17].
* Cellule cilindriche (o prismatiche): più alte che larghe, tipiche di epiteli con alta attività metabolica [17].
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Poiché i tessuti di rivestimento sono avascolarizzati, quindi privi di vasi, le cellule si nutrono grazie al rapporto di stretta dipendenza con i tessuti sottostanti: i nutrienti e l'ossigeno fuoriescono dai capillari situati nel connettivo, filtrano attraverso la membrana basale (che fa da barriera selettiva) e si diffondono verso gli strati più superficiali attraverso il liquido interstiziale (o fluido intercellulare), che occupa gli spazi infinitesimali presenti tra le membrane delle cellule adiacenti [18].
## CELLULE POLARI
Una caratteristica fondamentale delle cellule epiteliali è la polarità morfo-funzionale [17]. Questo significa che la cellula non è uniforme, ma presenta domini distinti con strutture e funzioni differenti [17]. La polarità è mantenuta dalle giunzioni intercellulari, che impediscono alle proteine di membrana di migrare liberamente da un dominio all'altro [17]. (N.d.r. Non tutte le cellule sono polarizzate: le cellule del sangue, come eritrociti, leucociti e piastrine, sono immerse nel plasma e non presentano questa distinzione spaziale [18]).
Distinguiamo tre versanti principali [17]:
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* Versante apicale: la porzione rivolta verso la "superficie libera" [17]. Se l'epitelio riveste l'esterno del corpo, questo lato guarda verso l'aria (es. epidermide); se riveste un organo cavo, guarda verso il lume (es. interno dell'intestino) [17]. È spesso sede di specializzazioni come microvilli e ciglia [17].
* Versante basale: la porzione opposta a quella apicale [17]. Poggia sulla membrana basale, una struttura specializzata della matrice extracellulare che ancora l'epitelio al tessuto connettivo sottostante, garantendo supporto fisico e metabolico [17].
* Versante laterale: la superficie di contatto tra cellule adiacenti [17]. È qui che risiedono le giunzioni intercellulari, fondamentali per mantenere l'integrità meccanica del tessuto [17].
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La polarità esterna si riflette anche nell'organizzazione degli organuli citoplasmatici: il nucleo è solitamente situato in posizione medio-basale, mentre i mitocondri tendono a concentrarsi nella porzione basale o baso-laterale per fornire energia ai processi di trasporto attivo [17]. L'apparato di Golgi e il RER si trovano spesso in posizione sovra-nucleare e le vescicole di secrezione si accumulano nel dominio apicale, pronte per essere rilasciate nel lume o all'esterno [17].
## GIUNZIONI CELLULARI
Perché un epitelio possa fungere da barriera protettiva efficace, le cellule devono essere saldamente ancorate le une alle altre [18]. Questo compito è svolto dalle giunzioni, distinguibili in tre tipologie principali in base alla loro funzione [18]:
1. Giunzioni occludenti (tight junctions o zonulae occludentes): localizzate nella porzione più apicale del versante laterale della cellula, garantiscono il mantenimento dell'asimmetria cellulare [18]. Osservate al microscopio elettronico, appaiono come punti di fusione in cui le membrane plasmatiche di due cellule adiacenti entrano in contatto diretto, annullando quasi completamente lo spazio intercellulare (con distanze nell'ordine dello 0,1-0,2 nm) [18]. La loro funzione primaria è quella di sigillare lo spazio paracellulare, creando una barriera quasi impermeabile che impedisce il libero passaggio di fluidi, ioni e molecole tra una cellula e l'altra (via paracellulare), obbligando le sostanze a passare attraverso la cellula (via transcellulare), limitando il transito solo a piccolissime quantità di acqua e ioni selezionati [18].
2. Giunzioni ancoranti (aderenti e desmosomi): hanno una funzione prevalentemente meccanica [18]. Collegano i citoscheletri di cellule adiacenti, permettendo al tessuto di resistere a trazioni e stress fisici senza lacerarsi [18].
3. Giunzioni comunicanti (gap junctions): canali proteici che mettono in comunicazione i citoplasmi di due cellule vicine, permettendo il passaggio di piccoli ioni e molecole per il coordinamento funzionale [18].
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