18- Activación linfocitaria

LINFOCITO T ACTIVADO produce

IL2 Y CD25, hay EXPANSION CLONAL (se multiplica)

CD 25 es la unidad a del receptor de IL2.

Proceso de: Linfocito T VIRGEN a ACTIVADO

En organos linfoides secundarios (Ganglio Bazo Malt) los LINFOCITOS T VIRGENES:

• SE ACTIVAN x la dendrítica, y comienza a producir: IL2 y CD25

  • CD25: proteína que forma parte del receptor de IL-2 UNIDAD α. La CD25 es necesaria para clonarse

  • IL2 hace crecer al clon

• DIFERENCIAN= Efectores y Memoria

• EXPANSION CLONAL, linfocito activado se multiplica, hace copias de si mismo con la misma especificidad para antigeno.

LINFOCITO T ACTIVADO expresa RECEPTORES para CITOQUINAS:

• IL2, IL5, IL12, TGF-BETA

LINFOCITOS T QUE NO RECONOCEN EL AG MUEREN

LINFOCITO T ACTIVADO se diferencia a

EFECTORES Y MEMORIA

¿Que necesito para activar el LINFOCITO T?

• MHC + PEPTIDO= HLA🦠🦠 El HLA selecciona: al Linfocito T (Selección clonal)

• COESTIMULADOR B7 (de la Dendrítica) y se une con CD28 (del linfocito T) = ⚠⚠Señal de peligro

• Citoquinas (de la Dendritica), definen la Diferenciación del Th Las Citoquinas lo DIFERENCIAN a LINFOCITO T ACTIVADO, y expresa receptores para citoquinas: IL2 IL5 IL12 TGF-BETA

  • IL2= Factor de crecimiento de Linfocito T

  • CTLA4= un inhibidor que se expresa junto con la activacion

Linfocito T NO Activado: MUERE

Dendrítica: activa Th0 y se diferencia en Th1 y Th2

• Th1= comienza a producir IL2 e IFN gamma para MACROFAGOS y CD8

• Th2= HELMINTOS, actúa sobre microbios EXTRAcelulares y estimula al LINFOCITO B

Viaje del Timo al Ganglio

• El linfocito T (LT) virgen con CCR7 VIAJA DEL TIMO AL GANGLIO via hematica por rodamiento

• Se da el rodamiento: 🛞L-selectinas (del LT) sobre las E-selectinas🛤 del endotelio

• Freno: CAM 🚳

Las selectinas, integrinas (LFA-1 /VLA-4) y CAM son moléculas de adhesion

¿Por cual via viaja el Linfocito T virgen del TIMO hacia el GANGLIO LINFATICO?

Via HEMATICA🩸

Linfocitos T Virgenes del timo ENTRAN a los ganglios linfáticos por…

Las venulas postcapilares (cubicas) del endotelio alto.

¿Por cual via viaja la Dendrítica de tejidos periféricos (piel o mucosas) hacia el GANGLIO LINFATICO?

Vía linfática

Las dendríticas ENTRAN a los ganglios linfáticos por…

los vasos linfáticos AFERENTES

Tipos de Linfocitos T

Virgenes: NO encontro aun su antígeno y esta en órganos linfoides secundarios con: TCR, CD3, CD4 o CD8. Se activan en ganglios/bazo al reconocer antígeno presentado por células dendrítica

Activados (con CD4 y CD8): proliferan y se diferencian tras la activación x el antigeno. Tiene: CD25 (IL-2R), IL2, CD4 o CD8. Expansion clonal y se diferencian en: Efectores o de Memoria

Efectores: eliminan la amenaza

• CD8 con citotóxico destruyen las células infectadas (perforina, granzima)

• CD4 helpers (IL2, IL4, IFN gamma)

Memoria: respuesta rápida y potente ante reexposición al mismo antígeno (CD45ro, IL-7r (CD127)

Exaustos: pierden funcionalidad por estimulación crónica (ej. infecciones persistentes) pd-1, tim-3, lag-3

Reguladores (TREG): suprimen respuestas inmunes para evitar autoinmunidad (CD4, CD25, FOXP3) producen: IL-10 y TGF-β;

Celula dendrítica Madura y Linfocitos T vírgenes expresan

CCR7 que los atraen a los ligandos CCL19 y CC21 del ganglio linfático

Señales de activacion

1ra señal: ESPECIFICA (MHCII +PEPTIDO con TCR del Linfocito T)

2da señal: ACTIVA B7 (CD80/86) con CD28

3ra señal: DIFERENCIA x las Citoquinas dirigen la diferenciación

Los linfocitos T CD4+ apoyan

1) Activación y la diferenciación del CD8+ en células efectoras

• CD4 activado= Expresa CD40L que activa a las Dendríticas, potencia a las citoquinas o a la dendritica mejorando la señal

• La colaboración de CD4 mejora: la activación de CD8 a CTL (Linfocito T citotóxico)

2) Formación y mantenimiento de células T de memoria (con IL-7R)

EL TCR DEL LINFOCITO T RECONOCE

DOMINIO POLIMORFICO (VARIABLE) DEL MHC

EL CD4 o CD8 RECONOCEN EL DOMINIO

NO POLIMORFICO (CONSTANTE ) DEL MHC

CD28 y CTLA/4

➕CD28 ESTIMULA✅✅ - ACTIVA la respuesta del linfocito T

• es constitutivo (siempre está presente)

• B7 lo expresa la dendrítica madura

• CD28 tiene menos afinidad por el ⬇⬇B7 que el CTLA-4

➖CTLA-4 INHIBE🚫🚫 - FRENA la respuesta del linfocito T

• Es inducido por activación

• CTLA-4 tiene más afinidad por el ⬆⬆B7 que el CD28

Linfocito T memoria pueden ser:

Linfocito Virgen: CD45RA

Dendritica lo activa: Memoria(IL-7R) o Efector (IL-4, IL2, FASL)

IL-7R= receptor de IL-7 el cual alarga su vida

LINFOCITO T DE MEMEORIA:

• CENTRALES (CCR7+): expresa CCR7 para que no se valla del ganglio

• EFECTORES memoria (CCR7-): se encuentran en tejidos

¿Como se induce la expresión de B7?

LOS RECEPTORES TLR de la dendritica cuando reconocen PAMPS inducen expresión de B7

EL LINFOCITO T ACTIVADO, con CD40L también induce en las dendríticas la expresión de B7

¿En la Activacion del linfocito T que hace el CD3?

El CD3 señaliza, es correceptor del TCR.

Le presta el dominio citosólico al TCR

Activacion del linfocito T : CD3 señaliza a traves de 2 vías

1)VIA RAS RAF MAPK

2) VIA FOSFOLIPASA C QUE CLIVA FOSFOLIPIDO DE MEMBRANA EN DAG e IP3 – PKC y ↑Ca+

⏩⏩ Activan FACTORES DE TRANSCRIPCION NFAT NF-kB AP1

Via FOSFOLIPASA C (PLCy1)

CD4 (o CD8) está asociado a la quinasa Lck al activarse fosforila ZETA

EL CD3 tiene diferentes subunidades entre ellas la ZETA

La activación del CD3 activa quinasa ZAP-70

Activa la FOSFOLIPASA C (PLCy1)

CELULAS T EXHAUSTAS: 3 señales

1) Permanencia del antígeno en infeccion cronica o Tumor

2) IL10 Anti-inflamatoria

3) CTLA-4 PD1L (inhibidores)

Inducen a la: ANERGIA

Linfocitos T exhaustos son DISFUNCIONALES

DIFERENCIACION segun las CITOQUINAS de las DENDRITICAS los Th0

• IL-12 e IFN gamma ➡ Th1 ➡ IL-2, IFN gamma ➡ T- bet

• IL-4 ➡ Th2 ➡ IL-4, IL-5 ➡ GATA3

• IL-6 y TGF beta ➡ Th17➡ IL-6, IL-17 ➡ RORyt

• IL-6 ➡ Tfh ➡ ILI4, CXC5 ➡ Bc16

• TFG beta ➡ FOXP3+ pTREG ➡ IL-10 y TGF beta (FOXP3+)

• IL-10 ➡ FOXP3- Tr1, Th3 ➡ IL-10 y TGF beta (FOXP3-)

Uniones ds LinfocitoT y dendritica:

CAM/LFA: Adhesión firme para facilitar la sinapsis inmunológica.

B7/CD28: Señal coestimuladora que activa al linfocito T y promueve su proliferación.

B7/CTLA-4: Señal inhibitoria que regula negativamente la activación del linfocito T.

TCR/MHC: Reconocimiento específico del antígeno presentado por el MHC; inicia la activación.

CD40/CD40L: Activación de la célula dendrítica y potenciación de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Mecanismos de control

1) ANERGIA: inactivacion funcional. ⏩️ Presentan AG sin peligro y queda sinergico

2) APOPTOSIS: mecanismo de muerte celular⏩️

• PROapoptoticas: BH3 (Activan las Caspasas ✂)

• ANTIapoptoticas: BCL2 (Frenan las Caspasas ✂)

Inhibicion a BCL2, mitocondrias se rompen, liberan citocromos y se activan las caspasas

• AG propios sin coestimulacion: ➕️BH3 y ➖️BCL2

• AG propios presentados permanentemente expresan: CD95 y CD95L (FAS y FASL) y muere x APOPTOSIS

3) SUPRESION: TREG suprimen respuesta efectora con citoquinas

T se activa, y expresa: CTLA-4 que inhibe B7 dando coestimulacion negativa y aparece PD-1