9. Osteologi, brosk

Vad är benvävnad?

Vad är dess tre huvudfunktioner?

Vad är benvävnad?

Vad är dess tre huvudfunktioner?

Benvävnad är en specialiserad bindvävnad(Mineraliserad bindväv)

• Mekanisk

• Skyddande

• Metabolisk

Vad består benvävnad av?

1. Benceller 10%

• Osteoblaster- bildar ben

• Osteoklaster- bryter ner ben

• osteocyter- mogna benceller

2. Benvävnads ECM 90%

• oorganiskt material (65%)

  -Kalciumfosfat, HA Hydroxyapatit

• organiskt material (25%)

• vatten(10%)

Vilka olika ursprung(“cellfamiljer”) har benceller?

Osteoblastlinjen

• Härstammar från mesenkymala stamceller

• Osteoblaster och osteocyter

Osteoklastlinjen

• Härstammar från hematopietiska stamceller(blod)

• Osteoklaster

Vilka cellertyper som inte tillhör osteoblastlinjen kan mesenkymala stamceller diffrentiera till?

• fibroblaster (→kollagen)

• odontoblaster (→ dentin)

• kondroblaster (broskceller)

• adipocyter (fettceller)

• myoblaster (muskler)

Vad innebär självförnyelse när det kommer till celler?

Varför är det en viktig egenskap?

Självförnyelse

• Stamcellen kan förnya sig själv obegränsat utan att differentiera

• Avgörande för att upprätthålla stamcellspoolen i kroppen

Hur går processen till i osteoblastlinjen?

• Med rätt stimulans kan mesenkymala stamceller
  differentiera till osteoprogenitorceller (även kända som
  osteogena celler), vilka utvecklas till preosteoblaster, som
  i sin tur utvecklas till osteoblaster

• Osteoproginitorceller :stamceller som har åtagit sig att gradvis utvecklas till osteoblaster

• En mogen osteoblast är postmitotisk, vilket innebär att den inte längre kan dela sig

mesenkymala stamceller →osteoprogenitorceller→preosteoblaster→
osteoblaster

Vad har osteoblaster för egenskaper?

• Osteoblaster är kubiska celler som ligger på
  benets yta

• En osteoblast har en rund, basalt placerad kärna
  (långt ifrån det ben som bildas)

• Osteoblaster förekommer alltid i grupper och
  aldrig ensamma

• Bildar ett monolager(arrangerade i ett enda, enskilt lager utan överlappning)

• Metalbolt mycket aktiva(ER, Golgi)

• Hög aktivitet av alkaliskt fosfatas(ALP)

  -Bidrar till minerilisering

• har utskott som sträcker sig mot
  benet och bildar kontakt med osteocyters
  utskott, vilket skapar ett komplext nätverk
  inom benvävnaden

• Nyckelregulatoriska celler vid
  benläkning och benremodellering

• Har specifika receptorer för olika
  hormoner t.ex. bisköldskörtelhormon
  (paratyreoideahormon “PTH”)

Osteoblasternas öde

• Apoptos-60-80%

• övergång till osteocyter-10-20%

• Lining cells-inaktiva osteoblaster, kan återaktiveras vid behov

Osteocyter- egenskaper/funktioner

Egenskaper

• Osteocyter utgör 95% av
  bencellerna

• 10-20% av osteoblasterna
  övergår till osteocyter när
  benbildning är klar

• Osteocyter är belägna i
  lakuner(små håligheter) inuti benet

• Osteocyterna kommunicerar
  med varandra via utskott som
  löper genom tunna kanaler,
  kallade canaliculi

Funktioner

• Kontrollerar och styr benremodellering genom att känna av belastning(benmekanoreceptorer)

Osteoklaster-egenskaper/funktioner

• Utgör 1% av bencellerna

• Bryter ner ben

• Stor, mångkärnig
  cell(mellan 4-20 kärnor)

• Bildar en grop i benet, en
  så kallad Howships lakun

• Differentiering av osteoklaster regleras
  av både osteoblaster och osteocyter

• Ruffled border- veckade cellmembran

• Rik på mikrokondrier och lysosomer

Varför har osteoklaster flera kärnor och vad har det för betydelse?

Flera preosteoklaster med 1 kärna smälter samman till en osteoklast, beroende på hur många får osteoklasten ett x antal kärnor (4-20st) beror på rankL koncentration

Ju fler kärnor osteoklasten har desto snabbare bryter den ner ben

Vad är ett typiskt kännetecken för osteoklaster?

Ruffled border - kraftigt veckat cellmembran som vätter mot ytan som ska brytas ned

Gör så att cellytan blir större

Osteoklaster ursprung

• Osteoklaster härstammar från hemtopetiska stamceller(blodstamceller, ex i benmärgen)

• Hematopoetiska stamceller differentierar till monocyter som i sin tur differentierar till makrofager

• Både monocyter och makrofager kan differentiera till preosteoklaster

• Flera preosteoblaster fusionerar och bildar en mångkärnig, mogen osteoklast

Hemapoetisk stamcell→(monocyt→makrofag)→preosteoklast→osteoklast

Hur sker benbildning?

Sker i två steg

• Syntes

• Mineralisering

Syntes

• Mellan osteoblaster och
  den mineraliserade
  benvävnaden finns alltid ett
  skikt osteoid(organiska matrixen)

Mineralisering

• Osteoiden som bildas vid en viss
  tidpunkt mineraliseras efter en
  förutbestämd tidsperiod som är
  några dagar

Den organiska matrixen(osteoid)-uppbyggnad

• Kollagen: (90% av den organiska matrixen)

  • Huvudsakligen typ I

  • Små mängder av typ V

• Icke-kollagena proteiner (NCPs): (10% av den organiska matrixen)

  • Benspecifika proteiner(inte unika för benvävnaden; de finns också i
    olika vävnader)

  • Proteoglykaner (t.ex. decorin, biglycan)

  • Glykosaminoglykaner “GAGs” (extremt små mängder)

• Tillväxtfaktorer

Vilka benspecifika proteiner finns det samt vad har de för funktioner?

• Osteokalcin(OCN)

  • Binder till Ca²⁺-joner och ökar deras koncentration lokalt

  • Spelar en central roll för mineraliseringen

• Osteopontin(OPN)

  • Ett protein vars syntes stimuleras av
    1,25-dihydroxivitamin D (kalcitriol, den
    aktiva formen av vitamin D)

  • OPN fungerar som ett fäste för osteoklaster

  • Binder till Ca²⁺ och reglerar bildningen av
    mineralkristaller

• SPARC(Osteonektin(ON))

  • Det kvanititativt dominerande icke-kollagena proteinet i ben vävnaden

  • Binder till både Ca²⁺ och kollagen

  • Initierar mineralisering och bildning av mineralkristaller

Vad gör tillväxtfaktorerna?

Främjar differentiering av mesenkymala stamceller till osteoblaster

Hur går mineraliseringen till?

1. Ca2+ diffunderar från blodkärl

2. Osteoblaster utsöndrar kollagen och proteiner (OCN, OPN, ON/SPARK)

3. Proteiner binder till Ca2+ (och kollagen)

4. Osteoblaster utsöndrar matrix vesiklar som innehåller ALP (alkaliskt fosfatas)

5. ALP klyver proteiner med fosfat och vi får fria fosfatjoner

6. Fosfatjoner binder till Ca2+

7. Bildas OH- pga vatten

8. Kristallbildning (inne och ute) binder runt
   → tryck → vesiklar spricker → innehållet av kristaller, mineraler blir kvar

Hur sker mineraliseringen av den organiska matrixen?

1. Osteoblaster producerar osteoid och släpper ut osteocalcin och osteopontin som hjälper att förankra kalcium (diffunderat från blodkärl) i matrixen

2. Osteoblaster släpper ut matrixvesiklar innehållande höga koncentrationer alkalisk fosfats (ALP) som bryter ned pyrofosfat vilket frigör fosfatjoner

3. Inuti matrixvesiklarna kombineras kalciumjoner - och fosfatjoner för att bilda hydroxyapatitkristaller

4. Hydroxiapatitkristallerna växer och bryter sig ur vesiklarna (spricker) och sprids i matrixen där de utfälls och fäster vid kollagenfibrerna mha osteocalcin och osteopontin vilket skapar en stark struktur

5. Fler kristaller bildas och benet förtjockas och förstärks gradvis

Vad är Alkaliskt fosfatas(ALP) och vad har den för funktioner?

• Ett enzym som produceras av osteoblaster

• Spjälkar fosfatgrupper från fosfatbärande
  molekyler

• Förser mineralisationsområdet med fosfat

• Tillsammans med osteokalcin är ALP en
  markör för benbildning

Hur fäster osteklast till rätt plats?

Hur sker benresorption?

• Osteoklaster har en “sealing zone”
  för att fästa vid benets yta

• Osteoklaster bildar ett avskilt
  resorptionskompartiment utanför
  cellen

• Osteoklaster fäster vid osteopontin
  genom integriner

Händelseförlopp

1. Protoner (H⁺) produceras
   av kolsyraanhydras i
   cellen

2. Protonpumpar i
   plasmamembranet
   transporterar H⁺ över
   cellmembranet, vilket gör
   det extracellulära
   resorptionskompartimentet
   surt

3. Bikarbonat (HCO 3 ⁻) transporteras
   ut ur cellen i utbyte mot kloridjoner
   (Cl⁻)

4. Cl⁻ kompenserar för den positiva
   laddningen som orsakas av H⁺

5. Benmineraler löses upp på grund
   av det låga pH som orsakas av H⁺

6. Lysosomala enzymer utsöndras för
   att bryta ner den organiska matrixen

7. Nedbrutet material diffunderar till blodet där det cirkulerar tills det återanvänds

Vad är benremodellering?

• Organiserat lokalt avlägsnande av benvävnad följt av
  ersättning med nytt ben

• Ett sätt att förnya benet och anpassa vävnaden till
  förändrade fysiologiska krav

• Kännetecknas av samverkan mellan osteoklaster och
  osteoblaster

Vad kan ske om det är obalans mellan benbildning och benresorption?

Om för mycket RANKL finns tillgängligt blir osteoklasterna överaktiverade vilket kan leda till ökad benresorption och benförlust

Om mer OPG produceras blockeras RANKL effekterna och osteoklasternas aktivitet minskar vilket kan resultera i ökad benmassa

Vilka är de viktiga komponenterna i benremodellering?

Vad har dessa komponenter för funktioner?

• RANK: Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B

  • Receptor på osteoklasternas yta

• RANKL: Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B
  Ligand

  • RANKL binder till RANK: Aktiverad benresorption

  • Osteoblasterna utsöndrar RANKL och OPG

• OPG: Osteoprotegerin

  • OPG binder till RANKL och förhindrar det från att binda till RANK: hämmad benresorption

Odontoblaster styr remodellering genom att producera både RANKL och OPG

Vad är Wnt signalering och vad gör den?

Vad är det som hämmar WNT?

Wnt pathway: Wingless/Integrated (Wnt) signaling pathway

• En komplex signaleringsväg som reglerar på olika nivåer

• inducerar differentiering av mesenkymala stamceller
  till osteoblaster

• uppreglerar OPG i osteoblaster, vilket hämmar
  benresorption

• Sklerosin, som endast utsöndras av osteocyter, är en hämmare för Wnt

Vilka bentyper finns det och vad har dem för egenskaper?

Vävt ben (primärt, omoget)

• Är den första bentypen som bildas under
  fosterutvecklingen och är även närvarande vid
  frakturläkning. Kännetecknas av snabb
  benbildning

• Struktur

  • kollagenfibrerna är slumpmässigt
    arrangerade

• Mineralinnehåll

  • låg mineralhalt jämfört med
    lamellärt ben

Lamellärt ben (sekundärt, moget)

• Vävt ben remodelleras till lamellärt

• Struktur

  • kollagenfibrerna är regelbundet
    arrangerade i benlager (benlameller).
    Strukturen är högt organiserad

• Mineralinnehåll

  • högre mineralhalt än vävt
    ben

Vilka typer av lamellärt ben finns det samt vad har dem för egenskaper/funktioner?

Kompakt(kortikalt)

• utgör cirka 80% av den totala benvikten

• Består av cirkulära benlager(lameller)

• Cirkulära enheter=Haverska systemet(osteoner), bildas runt en central kanal(haversk kanal)- innehåller blodkärl och nerver

• Främst mekaniska och skyddande
  funktioner

• Volkmanns kanaler/innehåller blodkärl och nerver) kopplar samman osteoner med varandra

Trabekulärt ben(spongiöst)

• Paralella lameller

• Den metaboliska funktionen ligger
  främst hos det trabekulära benet

Hur avgör man om det är kompakt/trabekulärt ben på mikroskopisk nivå?

Kompakt - har osteoner/haverska system (cirkulära enheter)

Trabekulärt - benbalkar

Vilka strukturer har kompakt ben under mikroskop?

• Haverska system som bildas runt haverksa kanaler

• Volkmanns kanaler som kopplar samman osteoner med varandra
  (Bägge innehåller blodkärl och nerver)

Vad är periost och vilka lager består den av?

Vad är endost?

Peroist är benhinnan

• Det yttre lagret: fibroblaster,
  kollagen och elastiska fibrer

• Det inre lagret: osteoblaster och
  osteoprogenitorceller

Viktig för läkning av ben

Endost - täcker trabekullärt ben

På vilka olika sätt sker osteogenes(ossifikation)?

Intramembranös benbildning (intramembranös ossifikation)

• Ben bildas direkt från mesenkym (bindväv)
  utan närvaro av brosk

• Exempel: bildning av skallbenet

Endokondral benbildning (endokondral ossifikation)

• Ben bildas ur en broskmodell(hyalint brosk)

• Exempel: bildning av långa ben såsom
  lårbenet och överarmsbenet

Hur sker Intramembranös ossifikation?

En kondensation i mesenkymet

1. Osteoprogenitorceller differentierar lokalt

2. Ossifikationscentra bildas

3. Angränsande ossifikationscentra smälter samman

4. Mesenkymet som inte genomgår ossifikation ger upphov till endost och periost

• Mesenkymala celler differentieras till osteoblaster

• vissa osteoblaster utvecklas till osteocyter

• olika center bildar spongiöst ben

• kompakt ben bildas ytterst av osteocyter

• överst bildas benhinnan periostium

Endokondrial ossifikation (indirekt) benbildning

• Hur går det till? (innan födsel)

Endokondrial ossifikation innan födsel:

1. Perikondrium utvecklas till ett periosteum och bildar en bone collar (krage) runt diafysen

2. Samtidigt blir kondrocyterna förstorade och börjar kalcifiera omgivande matrix

3. Kondrocyterna dör pga kragen som förhindrar difffusion av näring och lämnar kvar hålrum

4. Ostegetiska och hemapoetiska celler tar sig in hålrummen och tar med sig blodkärl och nerver

5. Osteogeniska celler differentierar till osteoblaster och tillverkar ben och hemapoetiska celler blir osteoklaster

• Bildas från hyalint brosk

• Kondrocyter börjar mineralisera → apoptos pga krage - ingen näring → hålrum)

• Primär - diafys, vid födsel

• Sekundär - epifys, efter födsel

Endokondrial ossifikation (indirekt) benbildning

• Hur går det till? (efter födsel)

• Ange dem 5 zoner i epifysplattan

Endokondrial ossifikation - från hyalint brosk

• Primär - diafys, vid födsel

• Sekundär - Epifys, efter födsel

• Epifysplattan - 5 zoner i det växande brosket

Utifrån till in:

1. Vilozon (reservbrosk, har vilande kondrocyter)

2. Proliferationszon (kondrocyter delar sig - längdtillväxt)

3. Hypertrofisk zon (kondrocyter blir stora)

4. Kalcifikations zon (brosket förkalkas och kondrocyterna dör)

5. Benbildnings zon (kärl letar sig in, följt av benceller. Osteoklaster fragmenterar ben. Osteoblaster bygger ben)

(Epifys) UT - zon 1-5 (Epifysplattan) - IN (diafys)

Epifysplattan flyttas uppåt, bort från diafys → längdtillväxt

Vad har benvävnad för metabolisk roll?

• Kalciumreservoar(innehåller 99% av kroppens totala kalcium)

• Stabilicerar blodets calcium nivåer genom ett kontinueligt utbyte mellan blodkalcium och benkalcium

• Hormoner påverkar kalciumhomostas

  • polypeptidhormoner

    • PHT(uppreglerar RANKL-höger nivåer),

    • Kalcitonin(hämmar osteoklaster-sänker nivåer)

  • Steroidhormoner

    • Vitamin D

Berätta om bisköldkörtelhormon (PTH)

- Produceras av bisköldkörtlarna
- Stimulerar benresoption (kräver närvaro av osteoblaster)
- PTH uppreglerar RANKL i osteoblaster

→ höjer kalciumjon nivåer i blodet

Berätta om kalcitonin

- Produceras av sköldkörteln
- Påcerkar osteoklasterna direkt och hämmar deras aktivitet
→ Sänker kalciumjon-nivån i blodet

Beskriv kalcitriol

- Vitamin D som metaboliserats i levern
- Främjar ökad absorption av kalcium till blodet

→ höjer kalciumjon nivåer i blodet

Vilka typer av brosk finns? Hur får de syre, näring?

• Hyalint brosk (vanligast)

  • oftast perikondrium

  • undantag ledbrosk (närring från ledvätska)

• Elastiskt brosk

  • alltid perikodrium

• Fibröst brosk

  • saknar perikondrium

    • mellan körtlar - blodkärlssystemet i kotorna

    • käkled - blodkärlssystemet och ledvätska

Brosk är inte vaskulariserat (saknar blodkärl). Får näring via diffusion från blodkärl i omgivande bindväv (perikondrium) eller från synovialvätska. Inga nerver eller lymfkärl.

Förklara termerna

• kondroblast

• kondrocyt

• perikondrium

• kondroblast - omogna broskceller

• kondrocyt - mogna broskceller, i lakuner, omgivna av matrix

  • isolerad grupp = 1 kondrocyt per lakun

  • isogen grupp - 2-8 kondrocyter per lakun

• perikondrium - broskhinna (bindvävshinna runt brosket) Två lager:

  1. Ytterst: kollagen typ I, blodkärl, nerver
  2. Innerst: mesenkymala celler som differentierar till kondroblaster

Hur delas (ben) ECM in?

Vad innehåller de?

• Territorial matrix

  • = matrix precis intill lakunerna

  • hög halt proteoglykaner

• Interterritorial matrix

  • = matrix som fyller ut hela utrymmet mellan lakuner

  • hög halt kollagen

Vad är osteopetros?

Sjukdom där det finns obalans som leder till överdriven benbildning och onormalt tät benstruktur

Vad är osteopeni?

Sjukdom som ger en minskad benmassa orsakad av en obalans som lutar mot resorption

Vad är osteoporos?

Benskörhet där en benet blir poröst, vilket ökar risken för frakturer och ger minskad benmassa

Vad är osteosarkom?

En sällsynt form av bencancer där osteoblaster omvandlas till cancerceller