ANESTETICI GENERALI

Meccanismo dell’anestesia generale

L’anestesia generale indotta da farmaci ha il compito di indurre nel paziente uno stato comportamentale detto stato anestetico, in preparazione a eventuali interventi chirurgici. L’anestesia generale dà luogo ad una depressione globale ma reversibile della funzione del SNC, con perdita di risposta agli stimoli esterni e annullamento della loro percezione. L’anestesia generale modifica le diverse componenti del comportamento e della percezione, inducendo amnesia, immobilità in risposta al dolore, attenuazione delle risposte del sistema simpatico in risposta al dolore, analgesia, perdita dello stato di coscienza; gli elementi essenziali sono i primi tre, in loro presenza non si può dimostrare se sono in essere gli altri due.

Problemi che può causare un’anestesia generale + soluzione esistente

1. Diminuzione della pressione arteriosa. Diminuzione della ventilazione e dei riflessi che garantiscono la pervietà delle vie aeree: diventano fondamentali la respirazione assistita e l’intubazione, quindi può essere utile un rilassamento muscolare mediato da bloccanti neuromuscolari.

2. Ipotermia: ridotta temperatura ambiente, esposizione delle cavità corporee, somministrazione endovenosa di fluidi freddi, alterazione della termoregolazione da anestetici.

3. Nausea e vomito nel periodo post-operatorio: si possono utilizzare antagonisti 5-HT3.

4. Dolore post-operatorio: può essere trattato con oppioidi o FANS.

5. Altri problemi post-operatori: ipertensione, eccitazione, brividi, su cui si può intervenire con a2 agonisti.

A tutti questi problemi, quindi, si cerca di porre rimedio utilizzando dei correttivi per via farmacologica.

Stadi dell’anestesia generale

Si possono individuare quattro stadi dell’anestesia generale:

• Stadio I: prende il nome di stadio di analgesia e può essere indotto tramite neuroleptoanalgesia. Pertanto, questo stadio si può controllare indipendentemente dall’assunzione di un vero anestetico generale, perché può essere indotto anche da molecole oppioidi. Questo stadio va dall’induzione alla perdita di coscienza e si manifesta con irrequietezza motoria e atassia, ma permangono le capacità mentali, che dissolvono progressivamente fino all’incoscienza. Questo tipo di anestesia è richiesto in alcuni interventi chirurgici in cui è necessario che il paziente rimanga vigile e collaborativo.

• Stadio II: prende il nome di stadio di eccitazione. Si manifesta con conati di vomito, aumento della pressione sanguigna, midriasi, movimenti e eloquio incoerenti, respirazione irregolare. Va dalla perdita di coscienza alla comparsa dell’automatismo del respiro e si manifesta con eccitazione generalizzata

• Stadio III: è lo stadio preferenziale per le operazioni chirurgiche, quindi si chiama stadio dell’anestesia chirurgica. In questa fase, il paziente si trova in una situazione di perdita di coscienza, respirazione regolare, progressiva perdita del tono della muscolatura scheletrica e dei riflessi somatici e autonomici, progressiva diminuzione della pressione sanguigna e miosi. Questo stadio viene ulteriormente caratterizzato in quattro piani in base al tipo e alla difficoltà dell’intervento chirurgico: lieve, medio, invasivo, devastante.

• Stadio IV: prende il nome di stadio di depressione midollare e si può verificare quando l’anestesia va al di là dello stadio chirurgico. In questo caso, il paziente è a rischio di vita: si ha soppressione midollare, perdita della respirazione autonoma e collasso cardiovascolare. Perdura per tutto il tempo che va dall’arresto del respiro all’arresto cardiaco.

Requisisti di un anestetico generale

1. Margine anestetico di sicurezza: è il margine terapeutico tra lo stadio di anestesia chirurgica, che è definito come fase III dell’anestesia, e la fase tossica o di sovradosaggio (fase IV), nel corso della quale si determina un’inibizione del centro vasomotorio e del centro del respiro, che pone il paziente in pericolo di vita.

2. Controllo dell’anestesia: la profondità e la durata dell’anestesia devono poter essere gestite e modulate nel corso della somministrazione.

3. Induzione dell’anestesia chirurgica rapida e piacevole, così come deve essere rapida e piacevole la remissione dell’anestesia chirurgica.

4. Induzione di rilasciamento muscolare adeguato.

5. Ampio margine di sicurezza e non-tossicità.

6. Assenza di effetti avversi.

7. Chimicamente compatibile con gli strumenti di anestesia, non infiammabile e non esplosivo

Anestetici inalatori

• protossido d’azoto—> molecola lineare e neutra nel complesso (sono presenti 3 forme di risonanza). È il meno tossico, è maneggevole ma non provoca anestesia profonda (rilassamento muscolare) quindi viene somministrato con alotano e agenti muscolo-rilassanti e durante lo stadio 2 provoca allucinazioni e tendenza a ridere

• Idrocarburi alogenati—> l’attività anestetica dipende dalla lunghezza della catena ma non usati perchè pericolosi

• Eteri

• Composti alogenati—> numerosi effetti avversi: epatotossicità e aritmie.

METOSSIFLURANO

Anestetico generale inalatorio molto persistente perchè non viene eliminato subito per via espiratoria ma è solubile nel sangue e subisce diverse vie metaboliche che portano a composti nefrotossici. È chimicamente instabile e circa il 50% del farmaco subisce metabolismo. Non viene più usato

Sintesi METOSSIFLURANO

ENFLURANO

ALOTANO

Protocollo di preanestesia

La medicazione preanestetica prevede:

1. Soppressione dell’ansia: benzodiazepine.

2. Rilassamento muscolare: muscolo-rilassanti.

3. Prevenzione della secrezione di fluidi nel tratto respiratorio: anticolinergici.

4. Rapida induzione dell’anestesia generale: barbiturici short-acting.

5. Prevenzione di nausea e vomito post-operatori: antiemetici.

6. Mantenimento anestesia

Riconosci la molecola:

TIOPENTALE

Barbiturico più usato come anestetico generale

Somministrato come sale sodico dell’acido in equilibrio con la forma indissociata.

Il gruppo tiureidico è più lipofilo rispetto alla struttura con un carbonile, quindi raggiunge più facilmente SNC. Ha un’azione ultrabreve perchè il legame C=S sfavorisce il passaggio alla forma indissociata nel SNC

Struttura generale barbiturici

Struttura base MALINILUREA:

• acido malonico

• Urea. I 2 NH possono essere sostituiti o non sostituiti. Se NH non è sostituito è un centro acido che può delocalizzare la carica sulla molecola dopo la deprotonazione (arrivano a SNC)

Meccanismo d’azione degli anestetici endovenosi

Potenziamento del sistema inibitori, inibizione del sistema eccitatorio e azione sui canali K+

• barbiturici e benzodiazepine agiscono potenziando il GABA (sistema inibitorio). Il Cl- entra nella cellula portando ad iperpolarizzazione

• Ketamina blocca il recettore ionotropico del glutammato NMDA (sistema eccitatorio) legandosi ad un sito allosterico interno

• Interazione allosterica di alfa2 agonisti ed oppioidi sul recettori alfa2 e recettori mu. Hanno entrambi un’azione depressiva perchè sono entrambi GPCR associati a proteine Gi che stimolano l’azione dei canali al K+. Portano ad un’uscita di K+ con iperpolarizzazione.

P.158-159

Vantaggi benzodiazepine rispetto ai barbitturici nell’induzione dell’anestesia

Buon rilassamento muscolare

Amnesia

Effetti ipotensivi e depressione respiratoria minimi

Unico SVANTAGGIO: insorgenza dell’effetto non immediato

PROPOFOL

Agisce sul recettore del GABA a livello di un sito diverso da barbiturici e benzodiazepine

Molecola molto lipofila, somministato come profarmaco fospropofol

FOSPROPOFOLO

Profarmaco estere fosfonico del propofol, somministrato i forma solubile come sale sodico

Metabolizzato a propofol rilascia formaldeide in quantità non tossica e fosfato

KETAMINA

Usata nei protocolli di anestesia generale ma non agisce sulla trasmissione GABAergica ma su quelle glutammatergica

Agisce tramite un’inibizione allosterica del recettore del glutammato NMDA

Questo recettore se attivato porta a depolarizazione con aumento attività calmudulina, NO sintasi con produzione di NO, guanilato cilasi con sintesi di cGMP. NO a livello centrale è implicato nei fenomeni di allerta e coscienza. Il blocco di questo recettore quindi porta ad una diminuzione della produzione di NO e quindi a perdita di coscenza.

Anestetico di tipo dissociativo in cui il paziente potrebbe avere delle allucinazioni.

Sintesi KETAMINA

NORKETAMINA

Metabolita della ketamina che mantiene la maggior parte dell’attività

Riconosci molecola:

PROPOFOL

Riconosci molecola:

FOSFOPROPOFOL

Riconosci molecola:

KETAMINA

Riconosci molecola:

NORKETAMINA

IPERTERMIA MALIGNA

Necessaria una predisposizione genetica

Cause: co-somministrazione di anestetici alogenati con rilassanti muscolari depolarizzanti. Provocano un’eccessiva concentrazione di Ca2+ a livello del reticolo sarcoplasmatico ad opera dei recettori della rianodina

Sintomi: ipertermia, rigidità muscolare, acidosi, tachicardia, shock. Può presentarsi durante l’intervento o nei giorni successivi e può essere fatale

Terapia: somministrazione dantrolente —> rilassante muscolare che riduce l’eccitazione/contrazione delle cellule muscolari inibendo i recettori della rianodina e ripristinando le normali concentrazioni di calcio.