13- Reconocimiento molecular inmunidad innata receptores

Receptores

PRR= Receptores que reconocen patrones

Patrones= moleculas de patógenos (PAMP) o daño (DAMP)

PAMPs= patrones moleculares asociados a patogenos

DAMPs= patrones moleculares asociados a daño

Proceso: reconocen patrones con los receptores de las celulas innatas, y estas decodifican la señal dando factores de transcripción.

1) Reconocimiento:

2) Decodificacion de señales

3) Mecanismos efectores

4) Eliminación de patogeno

Mecanismos efectores del sistema inmune innato:

• Fagocitosis

• Lisis osmotica (mediada x complemento)

• Apoptosis (NK, con perforina, gaslina, FAS y FASL)

• Opsonización (complemento)

En membrana: TLR y CLR

En citosol: NOD y RIG

Reconocimiento de patrones

• PAMPs: patrones moleculares asociados a patógenos. Son motivos conservados por patógenos (no puede cambiarlo y nuestras células no lo tienen)

• DAMPs: patrones moleculares asociados a daño. Nuestras moléculas, pero normalmente están escondidas (ADN, Ac úrico, ATP, etc). Se muestran en muerte celular.

• MAMPs: moléculas que la microbiota libera ante patógenos. Varios receptores siempre expresados.

Tipos:

1) De membrana

2) Intracelulares membranarios

3) Intracelulares citosólicos

4) Secretados (MBL)

• ALTA INESPECIFICIDAD, no reconocen cual microorganismo es.

Innato vs Adaptativo

Innato

• Línea germinal: proviene de los antecesores, codificado x la línea germinal

• Muchos x célula: muchas copias del mismo receptor x celula y se expresan varios x célula (en monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y NK)

• No clonal: cada célula tiene los mismos receptores, y son heredados.

• SIN recombinación

• NO MEMORIA, entrenamiento x 1 año de vida

• Reconoce patrones moleculares (PAMPs/DAMPs)

• Repetición de patrón (mismo patrón puede están en distintas bacterias)

Adaptativo

• Recombinación génica: cada Linfocito B forma su propia especificidad, exclusivo en cada linfocito

• 1 x célula (Diferentes): cada célula tiene un tipo de receptor BCR (Linfocitos B) o TCR (Linfocito T) y son diferentes de: ALTA ESPECIFICIDAD

• Clonal: cada célula tiene un receptor único x recombinación genética y cada antígeno es único y genera una respuesta específica.

• TIENE MEMORIA: desarrolla memoria tras el contacto con antígenos

• Reconoce antígenos específicos mediante BCR y TCR

Secuencia luego del reconocimiento

Reconocen PAMP y ➕ ️Proteinas adaptadoras.

↪ Desencadena: Cascada de señalizacion con ➕️ Factores de transcripción de:

• Moleculas proinflamatorias (cotoquinas y quimioquinas)
  📢Reclutamiento de Leucocitos

  ⬆Permeabilidad de endotelio vascular

Algunos PRR se unen al patogeno y fagocitan x endocitosis (MBL)

Receptores membranarios

TLR: Receptores TOLL, reconocen⏩ PEPTIDOS, LPS

CLR: Receptores tipo LECTINA C, reconocer⏩ CARBOHIDRATOS de patógenos

SCRAVENGERS: Barrenderos a diferentes cosas limpian restos

Receptores intracelulares solubles

NLRs RECEPTORES NOD reconocen ⏩peptidoglicanos (pared bacteriana) ATP, ác. úrico, daño lisosomal UV forman inflamosomas

RLRs RECEPTORES RIG reconocen⏩ ARN VIRAL

AIM2 STING reconocen⏩ ADN bacteriano y VIRAL en citosol (CDSs)

Receptores solubles secretados

PENTRAXINAS⇢ PROTEINA C REACTIVA⏩ reconocen fosforilcolina (fosfolipidos) de M.O

COLECTINAS⇢ MBL reconocen manosa y fructosa (hidratos de carbono)🍄

PRRs RECONOCEN PÉPTIDOS (peptidoglicanos glucopéptidos lipopeptidos)

• LÍPIDOS (lipopolisacáridos LPS)

• CARBOHIDRATOS (manosa mananos glucanos)

• ARN doblecadena ADN bacteriano ETC

DOMINIOS de Receptores membrenarios: TOLL (TLRs)

• Domino membrana: Anclados a la membrana plasmática y otros a la endosomal con

• Dominio extracelular: rico en leucinas

• Dominio citosolico (TIR): que une proteínas y activa señalización

Receptores membrenarios: TOLL (TLRs)

EN LA MEMBRANA PLASMATICA

Son dímeros: Homo o heterdimeros (1 2 y 6)

MEMBRANA PLASMÁTICA:

• TLR 1⏩ Lipopeptidos unidos a lípidos y péptidos

  de membrana bacteriana

• TLR 2⏩ Glucolípidos, peptidoglicanos, lipoproteínas de membrana bacteriana

• TLR 6⏩ Lipopeptidos de membrana bacteriana

• TLR 4⏩ Lipopolisaridos (LPS, Gram Negativas)

• TLR 5⏩ Proteína estructurales (Flagelina, proteína del flagelo bacteriano)

Receptores membrenarios: TOLL (TLRs)

EN LA MEMBRANA ENDOSOMAL

• TLR 3 ARN doble cadena

• TLR 7 ARN simple cadena

• TRL 8 ARN simple cadena

• TRL 9 ADN CpG bacteriano

SEÑALIZACION DE TLRs

TLR (Dominio extracelular) Reconoce un patrón genera cambios en el receptor:

• ➕Dominio citosolico, recluta: PROTEINAS ADAPTADORAS MyD88 Y TRIF

• Reclutan QUINASAS que ACTIVAN proteínas por fosforilación (➖FOSFATASAS inhiben quitando fosforo (desfosforilando)

• La CASCADA DE SEÑALIZACION se activan FACTORES DE TRANSCRIPCION NF-kB que van al nucleo se unen al ADN y transcriben:

-CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

-MOLECULAS DE ADHESION ⏩permiten migracion

-QUIMIOQUINAS⏩ atraen linfocitos

-IFN 1 inhibe replicación ARN viral

-CO-ESTIMULADORAS (B7 para activar linfocitos T)

RECEPTORES MEMBRANARIOS CLR (LIKE LECTINA C)

Características

• CLRs son membranarios necesitan Ca+

• Todos son diferentes pero todos reconocen carbohidratos.

• Con o sin domino citosólico

• Receptores que pueden regular la respuesta inflamatoria

Dectin 1: Reconoce β GLUCANOS

• Cadenas de glucosa con enlaces β1-4 1-6 en hongos, dominio de señalización con proteína adaptadora SYK (TLR tienen proteína adaptadora TRIF o MYD88)

Dectin 2: renoce MANANOS

• Cadenas de manosas POLISACARIDOS en hongos

  (no tiene señalización propia) recluta quinasa SYK pero no directamente, luego da la cascada de señalización y

  activa los factores de transcripción NF-κβ Y AP-1

RECEPTORES CLRs DC-SING

Características:

• Algunos CLR son moduladores activando o inhibiendo a los TLR

• Patógenos pueden activar ambos receptores TLR Y CLR

DC-SING: con una enzima que destruye ARNm regula los TLR1 Y TLR2 (ARNm es destruido x la enzima)

• TLR 1 y TLR2⏩ ➕factores de transcripción para producir IL6 y TNFα

• IL 10 modula TLR3 y TLR4

MICL:

• CLR de los macrófagos necesita Ca

• Inhibidor recluta FOSFATASA SHIP que saca P (desactiva el trabajo de la quinasa)

• CON FOSFATASA modula los TLR8 Y TLR9

MINCLE: similar a DECTIN 2

RECEPTORES INTRACELULARES NOD O NLR

Citoplasmaticos son los NOD Y LOS RIG

NOD (NLR) tiene dominio RRL rico en leucinas (aminoácidos)

están en citosol son solubles, reconocen:

• Proteínas

• Toxinas bacterianas

• ADN doble cadena

• FLAGELINA

• También derivadas de daño ATP RADIACIONES UV

Tienen un–DOMINIO NATCH QUE SE OLIGOMERIZA y forma INFLAMOSOMA

• Con proteina CARD: activan caspasas que clivan PRO-IL1β e PRO-IL18, al cortarlas liberan IL1 e IL18

Inflamasoma además del ligando necesita ↑ EFLUJO DE K Y ENTRADA DE Ca ↑ de RADICALES LIBRES (especies reactivas de O) y ATP

RECEPTORES RIG RLR

Son citoplasmaticos tienen :

1)RD= dominio de reconocimiento al ligando ARN doble cadena viral

2)Su proteina adaptadora es MAVS de la membrana mitocondrial

3)Dominio CARD como el inflamasoma reclutan caspasas y cortan como un NOD NECESITA ATP para actuar

• RIG reconoce ARN VIRAL y activa dominio CARD (igual al del inflamasoma) y activa factores de transcripcion IRF3 e IRF7 que producen IFN 1 IL6 e TNFα

RECEPTORES CGAS-STING intracelular

1) Reconoce ADN de patogenos se une al ADN VIRAL (ligando)

2) Modifica ATP DANDO cGAMP (que es GMP Y AMP ciclico)

3) cGAMP + STING del reticulo endoplasmico (proteina adaptadora)

reclutan proteinas que activan: IRF3 que da IFN 1.