16- Linfopoyesis T y TCR

Stem cell CD34, diferenciacion de linea linfoide y mieloide

• Linea linfoide: ⬇⬇PU

• Linea mieloide: ⬆⬆PU

Maduración en Timo: Diferencias Corteza y Médula

1) Nace en medula osea, el progenitor de m. ósea va al timo inmaduro (Timocito).

CORTEZA del timo: Células epiteliales presenta a los dobles positivos

• Células epiteliales del timo

• CD4- CD8- TCR- CD3- (cofactor presta dominio citosolico)

• CD4- y CD8- (DOBLE NEGATIVOS), luego crecen y expresan CD4+ CD8+ CD3+ TCR+ (DOBLE POSITIVOS)

• Tipos de receptor con TCR: alfa-beta y gamma-delta

• MHC Propio, péptido timoprotesoma (Selección POSITIVA)

• El MHC reconoce TCR propio con peptido derivado de timoproteosoma (peptidos suaves: reconocen MHC), testea para saber si TCR lo reconoce (seleccion POSITIVA)

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MÉDULA del timo: dendrítica presenta MHC con Antígenos propios

• Células dendríticas

• MHC con peptido, con antígenos propios

• Hiperreactivos (selección NEGATIVA)

• Selecciona MHC1 o MHC2 (single positivos)

• ⬆ Avidez (Reconoce mucho) = MUERE

• Peptido + gen AIRE

Selección positiva y negativa

1)Nace en medula osea, y llega al timo inmaduro

• CORTEZA DEL TIMO: Celula epitelial con MHC hace seleccion POSITIVA

• MEDULA DEL TIMO: Celula dendrítica con ANTIGENOS PROPIOS hace seleccion NEGATIVO

4) Linfopoyesis

5) Activacion del T en ganglio linfático

6) Viaje periferia Timo➡ G.Linfatico ➡Tejidos

Proceso de maduración linfocito T

Progenitor de m. Ósea va al timo inmaduro= Timocito

DOBLE NEGATIVO: Sin CD4, ni CD8, ni TCR ni CD3 (cofactor presta dominio citosolico)

Tipos de receptor con TCR: alfa-beta y gamma-delta

• CORTEZA: C. epitelial les presenta a los dobles positivos

El MHC reconoce TCR propio con peptido derivado de timoproteosoma (peptidos suaves: reconocen MHC), testea para saber si TCR lo reconoce (seleccion POSITIVA)

• MEDULA DEL TIMO: la c . dendrítica presenta MHC con Antígenos propios

Selecciona MHC1 o MHC2 (single positivos) para ver si son hiperreacticivos (seleccion negativa)

Según factor de transcripción (STEM CELL CD34, AUTORENOVABLE)

• ⬆Pu = Mieloide

• ⬇Pu = Linfoide

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• PAX5 = Pro B

• NOTCH = Pro T

• ID2 = Pro NK

Progenitores Timocitos con CCR9

↪hacia el ligando CCL25 en corteza tímica

Timocito inmaduro: Pro T es CD4-, CD8-, TCR-, CD3-

En corteza: CD4-, CD8-, TCR-, CD3- y se vuelve CD4+, CD8+, TCR+, CD3+ (Doble positivos).

• Cel epitelial presenta MHC PROPIO (peptido timoproteosoma que debe reconocerlo seleccion positiva)

• MHC2 = +CD4

• MHC1= +CD8

En médula del TIMO: Dendrítica presenta MHC CON PEPTIDOS de AG PROPIOS

• SINGLE POSITIVOS: CD4 o CD8

• Mucha avidez (reconoce mucho) MUERE SELECCION NEGATIVA

Timocitos (T inmaduros)

Progenitores: Viajan de Medula ósea hacia el Timo (maduran en timo) Llegan CD4-, CD8-, TCR-, CD3-

Pro T: comienza recombinacion de cadena beta

Pre T: pre-receptor T tiene cadena beta sin alfa (alfa la esta recombinando)

T inmaduro: Tiene TCR+ reconoce MHC de la celula epitelial = SELECCION POSITIVA

• Expresa: CD4+ CD8+ (DOBLE POSITIVO) elimina 1

Resumen maduración Linfocito T

Van a la MEDULA DEL TIMO: c. Dendrítica le presenta AG perifericos con GEN AIRE (Regulador autoinmune)

Seleccion NEGATIVA= SI reconoce mucho MHC (HIPERREACTIVO)

Seleccion de: MHC 1 (CD4) o MHC 2 (CD8) (elimina uno)

Queda TCR+ y CD3+ (co receptor T activa ITAM)

Resumen:

En CORTEZA: + SELECCION POSITIVA CEL EPITELIAL

EN MEDULA : - (que no sea hiperreactivo) SELECCION NEGATIVA (Celula dendrítica)

Single + (CD4- CD8+ o CD4+ CD8-)

Celulas epiteliales timicas de la corteza tienen…

• TIMOPROTEOSOMA

• SIN GEN AIRE

• Peptidos son suaves (marcados con ubiquitina, el proteosoma los cliva) solo para que reconozcan MHC (lo estabilizan)

Celulas epiteliales timicas de la medula tienen…

• PROTEOSOMA (Normal)

• GEN AIRE

• Peptidos propios

Citometria de flujo

Receptores: TCR

2 cadenas como segmento fab del AC

• LA CADENA β SERIA COMO LA H DEL BCR. EN CROMOSOMA 7 ⇒ Segmentos variables: enzima RAG Recombinan V-D-J

• LA CADENA α SERIA COMO LA CADENA L EN EL CROMOSOMA 14 ⇒ Segmentos variables: enzima RAG Recombinan V-J

Clases de receptores:

⇒ Alfa - Beta // Gamma - Delta

Reconoce peptido en MHC (HLA)

Regiones: 1 variable, 1 cte en cada cadena, unidos x puentes de disulfuro

Porcentaje supervivencia de selección negativa

5% Sobrevive a la selección negativa expresando:

• FOXP3+ ⇒ TREG centrales (tímicos) Reguladores

Linfocito T virgen maduro

Expresa: CD62L (L selectina)

Permite el Rodamiento sobre E selectinas (pared vascular)

• Expresa CCR7 ⇒ lleva al ganglio, en busca de la dendritica con el AG especifico

• En la dendrítica SE ACTIVA y se da EXPANSION CLONAL (PROLIFERAN en ganglio)

• CD69 impide migración del ganglio.

• ESFINGOCINA más concentrada en plasma

• S1PR = lugar de infección

Constante de disociación kd

Separación del AC y el AG (muestra la afinidad)

⬆ MAYOR kd = ⬇ MENOS afinidad

⬇ MENOR Kd = ⬆ MAYOR afinidad

Activación del linfocito T

MHC + Péptido (es el HLA) ⇒ necesita B7

Co estimulada B7 (dendrítica) ⇒ CD28 (linfocito T) = SEÑAL DE PELIGRO

CITOQUINAS (dendríticas) ⇒ definen diferenciación TH

IL 2 ⇒ Factor crecimiento Linfocito T

CTLA4 ⇒ se expresa con la activación del T (es un inhibidor)

Comparación linfocito B y T

Linfocito B

• BCR Ig beta e IgA

• ITAM QUINASA

• FC y RIIB (apaga frena)

• ITIM Fosfatosa

• TCR+ HHC+ PEPTIDO + B7/CD28

• dan Citoquinas IL2 y CD 25

Linfocito T

• TCR-CD3

• ITAM QUINASA

• CTLA-4 y PD1

• Recluta fosfatosa

CD4 activadas expresan CD40L

Memoria inmunológica

SMAC

Marcadores de linfocito T

linfocito T maduro expresa para viajar del Timo al ganglio