Teórica 15 e 16 - farmacologia do Sistema nervoso

O que é a epilepsia?

É uma perturbação neurológica comum em animais, resultante da atividade excessiva do sistema nervoso

Para que são utilizados os anticonvulsivantes ou antiepiléticos?

Para parar uma crise epilética em curso (tratamento de emergência) ou para diminuir a frequência ou gravidade das convulsões futuras previstas (tratamento de manutenção)

Num episódio convulsivo qual a via de administração de ação rápida?

Intravenosa ou Intrarretal

Pelo que se caracteriza o status epilepticus?

Convulsões epiléticas que duram mais de 5 minutos, ou mais de 1 convulsão num período de 5 minutos, durante o qual o animal não volta ao “normal” entre convulsões

Quais as condições em que é recomendado iniciar terapêutica anticonvulsivante de manutenção?

Quando o animal sofre de qualquer uma das seguintes condições:

• 2 ou mais crises epiléticas num período de 6 meses

• Status epilepticus

• Crises repetidas

• Um período de recuperação longo ou severo

• Quando aumenta a duração ou frequência da crise epiléptica

• Quando aumenta a gravidade da crise epiléptica

Quais as razões para a interrupção de um medicamento antiepilético?

Remissão de convulsões (deixar de ter convulsões)

Efeitos adversos potencialmente fatais

A paragem do tratamento deve ser feita de forma gradual

Quais os mecanismos de ação dos fármacos antiepiléticos?

Reforço da ação do GABA (é um neurotransmissor inibitório)

Inibição da função dos canais de sódio

Inibição da função dos canais de cálcio

Quais os principais fármacos antipiepiléticos?

• Fenobarbital

• Primidona

• Ácido valproico

• Imepitoína

• Benzodiazepinas (Diazepam, Midazolam, Clonazepam)

• Brometo

• Gabapentina

• Levetiracetam

• Zonisamida

O que proporcionam os barbitúricos? São medicamentos derivados do quê?

Proporcionam sono e previnem convulsões

São derivados do ácido barbitúrico

Como se podem classificar os barbitúricos?

Duração de ação (longa, intermédia, curta ou ultracurta)

Estrutura química, que determina o tempo de início e a duração da ação, o que por sua vez determina a sua utilização

O fenobarbital é um barbitúrico de longa duração (V/F)

Verdadeiro

Qual o mecanismo de ação do fenobarbital?

Aumentar o limiar da convulsão e diminuir a atividade elétrica do foco da crise ao potenciar a ação do GABA

Ao potenciar a ação do GABA aumenta a abertura dos canais de cloro nos neurónios, estabiliza a atividade elétrica e aumenta o potencial necessário para a despolarização

A absorção do fenobarbital é feita por que via?

Oral

O fenobarbital tem uma baixa lipofilicidade (V/F)

Falso, tem uma elevada lipofilicidade, ocorre penetração através das membranas lipídicas, incluindo BHE

O fenobarbital é altamente metabolizado e excretado na urina?

Sim

Após múltiplas dosagens o que ocorre com o fenobarbital?

Há autoindução de enzimas hepáticas, o que significa que o fenobarbital se autometaboliza, pelo que quando dado de forma prolongada o seu efeito diminui

É necessário ajustes na dosagem para manter os níveis terapêuticos

O fenobarbital é um indutor de que enzimas?

Das enzimas CYP450

Qual o efeito de fármacos que atuam como inibidores enzimáticos dos CYP450 no fenobarbital?

Vão inibir o metabolismo do fenobarbital, pelo que a sua concentração plasmática vai aumentar podendo causar toxicidade

Para que é indicado o fenobarbital?

É a primeira escolha para tratamento a longo prazo (manutenção) de convulsões em cães, gatos, cavalos

Tratamento status epilepticus

Trata perturbações comportamentais em cães e gatos (medo, ansiedade)

Como é feita a formulação do fenobarbital?

Em comprimidos para uso crónico ou injetáveis (IV ou IM)

Quais os efeitos adversos do fenobarbital?

Elevação das enzimas hepáticas (ALT)

Hepatotoxicose com lesões hepáticas

Anemia, trombocitopenia e neutropenia

Altera as hormonas da tiroide

Sedação, Polifagia, Poliúria/Polidipsia pode ocorrer no início

Quais as características da primidona?

• Derivado barbitúrico metabolizado em fenobarbital e feniletilmalonamida

• Tem atividade anticonvulsiva, mas o fenobarbital é o que tem mais atividade antiepilética

• Pouca vantagem sob o fenobarbital

• Mais hepatotóxica que o fenobarbital

Quando é que o ácido valproico é utilizado?

É utilizado em cães que são refratários a outros fármacos

Mas tem uma melhor eficácia se combinado com fenobarbital

Tem uma elevada absorção oral em cães

O que limita o valor terapêutico do ácido valproico?

Ter um tempo de semi-vida (1-3 horas) baixo que vai limitar o seu valor terapêutico

Qual o mecanismo de ação da imepitoína?

Potencia efeitos inibitórios mediados pelo recetor GABA

Qual a utilização clínica da imepitoína?

Epilepsia idiopática em cães

Administrado por via oral

Metabolizado por enzimas hepáticas

Quais os efeitos adversos da imepitoína?

Letargia/sedação, poliúria/polidipsia e aumento do apetite

Qual o mecanismo de ação das benzodiazepinas?

Baseado na ação de hiperpolarizar neurónios e suprimir a atividade neuronal

Interação com o neurotransmissor inibitório GABA (GABA liga-se ao recetor que se liga aos canais de cloro), aumento da frequência de abertura dos canais de Cloro, levando a efeitos inibitórios na excitabilidade neuronal

Em cães o Diazepam é adequado para contextos crónicos?

Não, porque tem um tempo de semi-vida muito curto (15 minutos a 3 horas)

Em que metabolitos é que o Diazepam é convertido?

N-desmetildiazepam e oxazepam

Qual a vantagem do Diazepam ter uma elevada lipofilicidade?

Concentrações elevadas no SNC rapidamente após IV, é útil em situações de emergência para tratar status epilepticus

Qual o medicamento de eleição para tratar o status epilepticus em cães?

Diazepam

Não utilizado para uso crónico

Para que é utilizado o Diazpam em gatos?

Para tratar convulsões, problemas comportamentais, estimular apetite

Quais os efeitos adversos do Diazepam?

Sedação, alterações no SNC, fraqueza, necrose hepática (em gatos, quando é feita administração por via oral)

Que outras benzodiazepinas alternativas existem?

Midazolam

Clonazepam

Clorazepato

Quais as características do Midazolam?

Utilizado para tratar status epilepticus (não crónico)

Não pode ser administrado por via retal

Utilizado em ovelhas e cavalos

Quais as características do clonazepam?

Mais potente, considerado último recurso para cães e para gatos

Alternativa ao diazepam para evitar hepatotoxicidade

Sem cessação abrupta

Qual o epiléptico mais antigo?

Brometo de potássio e sódio

Qual o mecanismo de ação do brometo?

Estabiliza as membranas celulares neuronais devido à hiperpolarização que ocorre por os iões brometo entrarem nos canais de Cloro, reduzindo a excitabilidade

Como é que o brometo é utilizado clinicamente?

Combinado com o fenobarbital para tratar convulsões refratárias

Utilizado em monoterapia (medicamento único) cão

O brometo é recomendado para gatos?

Não, controlo inadequado das convulsões e efeitos adversos frequentes

O brometo requer metabolismo hepático?

Não e é eliminado pelo rim

Em que situações é utilizada a Gabapentina?

Usado em situações em que os outros antiepiléticos não são eficazes e apresentam toxicidade

Qual o mecanismo de ação da Gabapentina?

Pode inibir a subunidade alfa-2-delta do canal de cálcio dependente de voltagem do tipo N nos neurónios, reduz o influxo de cálcio necessário para a libertação de neurotransmissores excitatórios

Quais as características farmacocinéticas da Gabapentina?

Excelente absorção oral, não afetada pela comida

Excreção renal e apenas pequenas biotransformações hepáticas - utilizada em situações de doença hepática

Baixa lipofilicidade - pelo que depende de veículo para penetração na BHE

Qual o uso clínico da Gabapentina?

Anticonvulsivante, em convulsões refratárias

Dor em gatos e cavalos

Qual o mecanismo de ação do Levetiracetam?

Não afeta diretamente a excitabilidade neuronal

Liga-se a uma proteína pré-sináptica e modula a libertação de neurotransmissores dependentes de cálcio das vesículas nos neurónios (prevenindo a propagação da atividade convulsiva anti-excitatória)

Quais as características farmacocinéticas do Levetiracetam?

Boa absorção oral e biodisponibilidade

Excretada sem alterações/metabolismo pelo rim

Semi-vida curta, pelo que não é considerado como monoterapia para cães/gatos, usado como add-on na epilepsia refratária

Qual o uso clínico do Levetiracetam?

Em cães para epilepsia refratária

Como add-on à terapêutica com fenobarbital e brometo

Como é administrado o Levetiracetam?

Comprimidos, solução oral, solução IV

Quais os efeitos adversos do Levetiracetam?

Poucos efeitos adversos

Sedação, ataxia, inquietação e distúrbios gastrointestinais

Em que casos é utilizada a Zonisamida?

Usado em cães e gatos em alguns casos refratários

Qual o mecanismo da Zonisamida?

Não envolve o GABA

Pode bloquear canais de NA e Ca dependentes de voltagem, estabilizando as membranas neuronais e suprime a hiperatividade neuronal

Qual o uso clínico da Zonisamida?

Tratamento da epilepsia em animais como complemento a outros medicamentos (cão)

Nos gato, há uso mais limitado de zonisamida comparado com os cães

Quais os efeitos adversos da Zonisamida?

Sedação, ataxia e vómitos

Efeitos gastrointestinais em gatos