24-Inmunidad y reproductor

Tolerncia imune materno-fetal

• Feto con 50% células extrañas para la madre (50% de AG MHC son paternos)

• Transplante semi-alogénico en útero, pero no lo rechaza.

PLACENTA ES RESPONSABLE DE LA TOLERANCIA

⇒ Placenta destruye e inactiva células del sistema inmune

⇒ DURANTE EMBARAZO ANTINFLAMATORIO, inicio y final es proinflamatorio

⇒ Más suceptible a infecciones, pero genera una respuesta inmune adecuada

EMBARAZO: modifico equilibrio ⬆ TREG (Regulador) y Th2

• Th1< Th2 (efector < cooperador)

• ➖️ Efectores humorales

Células trofoblásticas fetales ⇒ Disminuyen MHC (HLA) y EXPRESAN HLA-G

Ambiente para la Tolerancia

Células del trofoblasto, con diferentes HLA

⇒ ❌No expresan MHC II

⇒ 🤏🏻Poco MHC I (HLA-C, míninma expresión y no ataca CD8)

⇒ Mucho ⬆️HLA-G, frena ataque, pierde agresividad

• NK, NKT, CD8 ⇒ dejan de ser citotóxicos🔪

• CD4⇒ sin aloreactividad

• C. dendrítica ⇒ TOLEROGENA, queda inmadura

• Macrófagos pasan a ser ⇒ M2 (reparadores)

• CD4 vírgenes Th0 → pTREG (CNS-1 = secuencia no codificante 1, que esta dentro de FOXP3, y ayuda a expresión ⬆FOXP3+)

• AC= son asimétricos (reconocen AG pero no atacan)

⬆ Th2, Tr 1, Th3 ⬆ pTREG = Reguladores (aumentan los periféricos)

• Th0 ⇒ Tr1 y Th3

Inhibidodes del complemento☮️

• Proteina cofactor de membrana MCP ⇒ inhibe C3b y C4b

• Factor de aceleración de descomposición DAF ⇒ inhibe convertasa de C3

• CD59 y Vitronectina⇒ inhibe CAM (complejo de ataque a la membrana)

Implantación: proceso inflamatorio esteril

PRIMER TRIMESTRE ⇒ Inflamatoria

• Implantación

• Th 1 y uNK

SEGUNDO TRIMESTRE ⇒ Antinflamatorio (Todo embarazo = Th2 y Treg periférico)

• Crecimiento fetal

• Th2

TERCER TRIMESTRE ⇒ Inflamatorio

• Th1

• Parto = proceso inflamatorio esteril desencadenado por el sufractante (tensoactiva, alveolos recubre)

Progesterona🤰🏻

⇒ Hormona que favorece tolerancia en embarazo

Estimula la síntesis

• HLA-G = Inmunomoduladora Aumenta tolerogenesis y nutrición

• CNS-1(⬆pTREG) = proteina que se expresa en el embarazo Th0 ⇒ pTREG

• Glicadelina A= inhibe LT y hace toleragenas a los CD (inactiva dendriticas ⬇Efectores). Hace expresar Fas a Th2

• Factor bloqueante (PIBF)=
  ⬆Angiegénesis (angiopoyetina 2), Ac. Asimétricos, ⬆Th2 (antinflamatorio)

• IDO = elimina triptofano (alimento de los linfocitos T )

• IL10 y TGFB Prostaglandina (ANTINFAMATORIO)

⚖️Blance de Th1 y Th2

Th1= Proinflamatorio

Th2= Antinflamatorio

Balance:

• ⬆⬆Th2 que Th1 en embarazo fisiológico (antinflamatorio)

• ⬆⬆Th1 que Th2 en infección (Proinflamatorio, con TNFa e IFNy)

NK uterinas o desiduales (uNK) 🔪⇒🍼

• ❌No expresan CD16 (No matan, es un FCyRIII que mata x ADCC depende de AC)

• Si tienen CD56 (molécula de adhesion)

Origen de precursores hematopoyéticos de la médula ósea y de las NK periféricos en ambiente de citoquinas antinflamatorias

• IL 15 importante para la diferenciación y activación de Nk uterinas

• Ayudan a la implantación de la placenta, prensa proinflamatorio

Si INGRESA un patógeno es: es REVERSIBLE y vuelve a ser ASESINA

TREGs tienen su máximo en el SEGUNDO SEMESTRE

• uNK con HLA-G predominan receptores inhibidores (con ITIM)

• NKG2D reconocen HLA-E (MHC1)

70% DE LOS LEUCOCITOS EN LA DECIDUA

Funciones de NK uterinas

⬆CD56, pero no expresan ❌CD16

• Se diferencian en el utero a partir de las NK periféricas

⬇Capacidad citolítica

Productoras de citoquinas

Promueven angiogenesis (VEGF-C, Angiopoietina-2)

Invasión del trofoblasto es dirigida po las uNK (IL-8 e IP-10)

Embarazo y enfermedades autoinmunes

⇒ Mejora enfermedades autoinmunes

Tipo: TH1-/TH17

⇒ Empeora las autoinmunes

Tipo Th2

¿NK uterinas es exclusiva del embarazo?

Progesterona:

Fase secretora del ciclo menstrual da ⬆NK uterinas

(NO exclusivos del embarazo)

Si predomina Th1

Puede haber:

• Infertilidad

• Abortos espontáneos

• Preclamsia

• Es una respuesta a la infección ante patógeno

En la implantación hay . . .

Inflamación, Th1 y uNK

En parto

Proceso inflamatorio estéril Th1

⬆⬆ Citoquinas proinflamatorias

(TNFa, IL1, IL8)

↪Estimulan las contracciones del utero,

+ metoloproteasas

(Relajan el cuello uterino, inducen el parto)

Infección durante embarazo

40% ⇒ Partos prematuros

• Citoquinas proinflamatorias por patógeno ⇒ inducen parto (Metaloproteasas)

Prelamsia

⬆Presión arterial y Proteinuria (perdida de proteínas en orina)

• Disminuye irrigación del trofoblasto

• Mala nutrición fetal

⬇HLA-G y uNK

⬆Th17 a partir de TREG (x IL6)

Sufractante...

Da proceso inflamatorio estéril

• Al igual que implantación y el parto

Embarazo es…

un proceso ANTI-INFLAMATORIO

TREG perifericos

• Inducidos x CNS-1 (secuencia no codificante) placentario. Estimula al Linfocito materno Virgen FOXP3-⇒ FOXP3+

pTREG punto máximo en 2do Trimestre

Treg son naturales tímicos o periféricos

• TREG inducido en periferia son los protagonistas

⇒ MANTIENEN TOLERANCIA FETAL

Dendríticas: lo presentan AG que se generan en el en el útero sin inflamación , no hay señales de co-estimulación (no B7) ⇒ Th2 o TREG

Placenta

2 partes:

• FETAL: tofoblasto con HLA-G

• MATERNA: Decidua

• TROFOBLASTO: sintetiza hormonas

  ⇒ Estrógenos

  ⇒ Progesterona

  ⇒ Gonadotrofina

  ⇒Sonstotrafina

Permite pasaje IgG Materna ⇒ Feto x transcitosis

• INMUNIDAD PASIVA AL FETO

Decidua

Sintetiza hormonas citoquinas

• Prolactina

• Cortisol

Linfocitos B reguladores (Breg)

⇒ REGULADORAS DEL EQUILBRIO INMUNITARIO DURANTE EL EMBARAZO

• Importancia cuando hay infecciones, para regular el equilibrio en la interfase

En el embarazo hay equilibrio ente: tolerancia inmunológica hacia el feto e inmunidad contra patógenos.

⇒ Infección subclínica materna (inflamación) puede provocar la muerte del feto. Si se desvia hacia lo inflamatorio.

⇒ Infecciones intrauterinas asociadas con: morbilidad y mortalidad fetal

Linfocitos BREG B10, productores de IL10 secretada x células B:

PREVENCION DE LA MUERTE FETAL ANTE INFECCION

IL-10: ➖ dendrítcas

⬇coestimulación 

⬆Tr1 u Th3

⬆TGF-B que diferencia a pTREG

Parto Normal 

PROINFLAMATORIO

• Sufractante estimula respuesta esteril TH1 

• Th1 aumenta IFNy TOXICO para trofoblasto. Señales inflamatorias esteriles.

Sufractante con factores de transcripción NF-K beta, e TNF alfa IL1 IL8

• Liberan calcio aumentando contractilidad uterina

• METALOPROTEASAS: dilatación del cuello

  • Rotura de membranas en una infección puede adelantar el parto ⇒ Parto prematuro

  • Respuesta inflamatoria a la infección puede generar retado del crecimiento fetal

⇒ PARTO PREMATURO TIENE MORTALIDAD 40%

⇒ 40% de los partos PREMATUROS y con el 80% de los nacidos antes de las 30 SEMANAS

Parto Prematuro

Importancia de los TLRs

• Mutación del TLR4 ( sin receptoor TLR4)

• Menos susceptibles al parto prematuro