17- Presentación de antígenos

MHC I: Regiones polimórficas

Region polimórfica (zona variable): SOLO formada x CADENA ALFA

Region no polimórfica (zona constante): ALFA y BETA

• CD8 (Linfocitos T citotóxicos) se une a MHCI en su region NO POLIMORFICA

• TCR (receptor de linfocito T) reconoce a MHC

• ENDOGENOS (dentro de a célula, como virus)

• Más PEQUEÑO 10 AA

SON polimórficas: Todos tenemos diferentes MHC

Péptido se une a region: POLIMORFICA, en Hendidura formada x cadena ALFA

IMPORTANCIA EN: infecciones virales o células tumorales desde dentro

MHC II: Regiones polimórficas

Region polimórfica (zona variable): CADENA ALFA y BETA

Region no polimórfica (zona constante): ALFA y BETA

• CD4 (Linfocitos T cooperadores) se une a MHC II en su region NO POLIMORFICA

• TCR (receptor de linfocito T) reconoce a MHC

• EXÓGENOS (captados del exterior como bacterias)

• Más GRANDES 30 AA

SON polimórficas: Todos tenemos diferentes MHC

Péptido se une a region: POLIMORFICA (region variable), hendidura formada x CADENA ALFA Y BETA

IMPORTANCIA en: coordina la respuesta inmune frente a patógenos externos.

¿Donde se encuentra el MHC?

MHC I se encuentra en todas las células nucleadas (no está en los glóbulos rojos)

MHC II solo en células presentadoras de antígeno (Linfocitos B, dendríticas y macrófagos)

¿Donde se unen los péptidos?

Se unen a la región VARIABLE o POLIMORFICA

¿Donde se une CD4 y CD8?

Se unen a la región CONSTANTE o NO POLIMORFICA

El TCR se une

region POLIMORFICA que tiene el PÉPTIDO

Restricción por el MHC

• El TCR (receptor del linfocito T) no reconoce el antígeno libre, sino el complejo MHC + péptido.

• Linfocito T está educado en el timo para reconocer solo el MHC propio.

• Esto explica por qué trasplantes pueden ser rechazados: el MHC del donante no coincide con el del receptor

MHC propio= Moléculas MHC que fueron codificadas por tus propios genes, Las que los linfocitos T aprendieron a reconocer como normales durante su maduración en el timo.

MHC I tiene POLIMORFISMO en cadena

ALFA

MHC II tiene POLIMORFISMO en cadena

ALFA Y BETA

Activacion de Linfocito T y el cambio de clase

Dendritica activa al CD4 virgen (Naive), linfocito T virgen.

Dendritica Coestimulador B7 que se une al CD28 del Linfocito T y este es activado

• Se activa a TH1

• Expresa IL-6 y CD25

• Se clona

• Se diferencia a efector

Linfocito T efector (TH1) potencia al macrófago con IFNgama

⬆⬆ Capacidad litica y potencia los tóxicos del fagolisosoma

Linfocito T efector activa Linfocito B al CAMBIO DE CLASE

Zona clara y oscura son regiones del centro germinal de los folículos de los ganglios linfáticos o del bazo, ocurre la maduración fina de los linfocitos B tras su activación. Clave para el cambio de clase (conmutación isotípica)

• Zona oscura: mejora de la afinidad. induce la mutación en las regiones variables de BCR. Hipermutación somática

• Zona clara: Selección de linfocito B con BCR de alta afinidad son seleccionaos x las dendríticas. Linfocito T decide si Linfocito B CAMBIA DE CLASE (IgM a IgG) mediante señales IL. Cambia la region cte de la cadena pesada manteniendo la especificidad.

Entrada del antígeno

Entrada del antígeno: Piel y mucosas

➡VIA LINFATICA: Antígeno particulado o celular la Dendrítica lo lleva al ganglio

Células dendríticas inmaduras lo capturan en el tejido, y lo llevan al ganglio linfático por los vasos linfáticos aferentes.

• En ganglio linfático: Se activan a los linfocitos T vírgenes y comienza la respuesta adaptativa.

➡VIA HEMÁTICA: Antígeno soluble va por la sangre hacia el bazo

El bazo filtra la sangre y detecta los antígenos solubles

• En el bazo: se activan linfocitos B y T

Dendriticas MADURAS e INMADURAS

Epidermis: LANGERHANS

Dendríticas INMADURAS QUIECENTES

• Expresan receptores: PRRs y fagocitan

• Gran capacidad de captura antigénica

  ⬇⬇expresión de MHC

  ⬇⬇expresión de moléculas co-estimulación

Perdida de adhesividad al epitelio (Dejan de ser quiecentes)

• Expresión del CCR7 (ligandos CCL19 y CCL21 hacia los vasos linfáticos)

Migran al GANGLIO LINFATCO x vasos linfáticos aferentes.

Dendríticas MADURAS

⬆⬆MHC (MHC 1 y 2 aumenta para la presentación del antígeno)

⬆⬆ Co-estimulación B7 = CD80/86

⬆⬆Citoquinas

Activando los Linfocitos T vírgenes, iniciando respuesta adaptativa

Antígenos INTRAcelulares

Se presentan en MHC 1

Proteínas citosólicas son antígenos intracelulares:

• Proteínas VIRALES

• TUMORALES

• Proteínas VIEJAS (desnaturalizadas)

Marcadas con ubiquitina y llevadas al proteasoma (que las destruye y libera péptidos)

Lleva los péptidos hacia afuera: TAP (puerta de salida de péptidos) (en reticulo endoplásmico)⏩ Transporta en vesicula hacia MHC 1

Tapacina: lo coloca en el MHC 1 en el reticulo endoplásmico

TAP

transporta el peptido en vesicula hacia el MHC1

TAPACINA

coloca en el MHC1 EN EL RETICULO ENDOPLASMICO

Antígenos INTRAcelulares en MHC 1 con IFN gamma

• Proteosoma mejorado x IFN gamma = INMUNOPROTEOSOMA

• Aumenta la union de ENDOSOMA + LISOSOMA= ⬆⬆ FAGOLISOSOMA

• ⬆⬆ Capacidades líticas del MACRÓFAGO x IFN gamma= ⬆⬆OXIDO NITRICO (NO) x la inducción de la oxido nítrico sintasa (iNOS) e indirectamente induce NADPH OXIDASA (NOX2)

• OXIDO NITRICO reacciona con SUPEROXIDO= PEROXINITRITO (especie reactiva de nitrogeno)

Especies reactivas de oxígeno: SUPEROXIDO, PEROXIDO, HIDROXILO

Especies reactivas de nitrógeno: OXIDO NITRICO, PEROXINITRITO

Antígenos EXTRAcelulares

Dendrítica endocita

• BACTERIAS

• VIRUS COMPLEJOS INMUNES

Vesicula endosomal + lisosoma= fagolisosoma y con enzimas que degradan peptidos

Forma MHC 2 (en reticulo endoplasmico)

• MHC 2 Estabilizado x INVARIANTE LI

MHC 2 viaja al golgi, y en una vesicula va al endosoma y CAMBIA AL INVARIANTE LI x el PEPTIDO

• Tamaño del peptidodepende depende del pH del fagolisosoma: ATPasa vacuolar (⬇pH) en DENDRITICA MADURA

• Nox = NADPh oxidasa alcaliniza el fagolisosoma(ingresa toxicos, especies rectivas de O2)= pH Neutro retrasa acifdificacion del fagolisosoma y demora el armadao de ATPasa vacuolar (evita degradacion excesiva de antigenos)

• pH ácido (o sea ⬇pH) el peptido se acorta para que MHC 2

Cloroquina: es un farmaco que inhibe el pH ácido

Enzimas de dendríticas inmaduras y maduras

Dendrítica (DC) inmadura

NOX2, NADPH oxidasa, es un complejo que alcaliniza el fagolisosoma, generando especies reactivas de oxígeno ROS que consumen H+ (⬆pH=⬇H). Dando como resultado un pH=neutro. Sin condiciones para la proteolisis.

(demora el armado de ATPasa vacuolar)

Dendrítica (DC) madura

Arma la ATPasa vacuolar (V-ATPasa), es una bomba de protones (⬇pH=⬆H) , para acidificar el fagolisosoma que corta los péptidos para MHCII.

Cross presentation (Presentación cruzada) y Autofagia

Normalmente:

MHC I = antígenos ENDOgenos (CD8= citotoxicos)

MHC II= antígenos EXÓgenos (CD4= helper)

Situaciones particulares:

MHC I= puede presentar antígenos EXÓgenos (CROSS PRESENTATION)

• Via importante para la inmunidad ANTl-VIRAL, ANTI-TUMORAL y en tolerancia a lo propio. Ocurre a través de la vía TAP-dependiente, pero también existen mecanismos Tap-independientes(menos comunes)

• SE CARGA CON PEPTIDOS CORTADOS A PH NEUTRO

MHC II= puede presentar antígenos ENDOgenos (AUTOFAGIA)

• Importancia para renovación proteica del citosol, reciclaje de lo viejo.

• Vía fisiológica, recambio de contenido citoplasmático celular.

• SE CARGA CON PEPTIDOS CORTADOS A PH ACIDO

DC demoran en acidificar sus fagosomas

En la primera 1⁄2 hora de la entrada del Antígeno (AG), al fagosoma del macrófago ya es ACIDO

La DENDRITICA logra tener el fagosoma con pH NEUTRO 2HS (EN SEMINARIO 18 HORAS)

• En ese tiempo hace la CROSS PRESENTACION