Pathogenetica H2: Multifactoriele aandoeningen

Multifactoriële aandoening (4)

* geen eenvoudige Mendeliaanse overerving
* niet noodzakelijke simpele aan- of afwezigheid vh defect → gradatie in ernst van ziekte
* F = nG + M
* 2/3e van de genetische defecten zijn multifactorieel → complexer om te bestrijden

Stappen voor het terugdringen van de prevalentie van multifactoriële aandoeningen (5)

* Kennis van de principes vd kwantitatieve genetica
* Exacte, reproduceerbare fenotypering gekoppeld aan zo nauwkeurig mogelijk bepaalde erfelijkheidsgraad → heel belangrijk!
* Screeningsprogramma gebaseerd op 1 en 2
* Gecentraliseerde databank met koppeling van fenotypes aan stamboomgegevens
* Vertrouwensband tussen fokkers en dierenartsen die het programma beheren

Fenotypering kan op basis van .. of .. kenmerken

Continue of categorische kenmerken

* continu: lengte, gewicht, laxiteit heup
* discreet/categorisch: aangetast of niet, elleboogdysplasie: LPC ja of nee

Spreiding van variatie multifactoriele aandoeningen

* spreiding van zeer slecht tot zeer goed → de 2 uitersten komen weinig voor
* gemiddelde komt het meest voor
* kunnen gemiddelde beinvloeden door vermindering aantal aangetaste dieren/graad aantasting dieren

Het fenotype F wordt beïnvloed door .. (3)

* Verkeerde diagnose → willen we vermijden maar gebeurt wel
* Milieu invloeden
* Interfererende genen

Formule fenotype

F \= G + M ( fenotype \= genetische factoren + milieufactoren)

Milieu invloeden → voorbeeld heupdysplasie

* te weinig beweging → onvoldoende spierkracht → onvoldoende stabilisatie
* te veel beweging → overbelasting → gewrichtsschade

Interferende genen → voorbeeld witte vaarzen ziekte

* R-allel van Rouaan-locus → hoofddeterminant pelskleur BWB
* pleiotroop effect: kanaal van Muller abnormaal → insnoeringen uterushoorn
* fokadvies
* selectie tegen R-allel → naar blauwe Rr of zwarte rr kweken
* selectie tegen bijgenen
* selectie tegen grootste verspreiders (stieren)

Verdere onderverdeling van genetische factoren (3)

* Additieve genenwerking (A)
* Dominantie effecten (D)
* Epistasie (E)
* ==> F = **A + D + E** + M

Additieve genenwerking, A (3)

* 2 of meer genen dragen kwantitatief evenveel bij tot het ontstaan van een fenotype
* Het effect van de genen kan samengeteld worden
* Hoe meer genen er betrokken zijn, hoe minder uitgesproken het verschil in fenotype → meer continue variatie

Verwachting/expectation obv additieve genenwerking

* gemiddelde score van de nakomelingen = gemiddelde van fenotype ouders
* niet elke nakomeling is een gemiddelde vd ouders
* praktisch: er is dus variatie van fenotype bij de nakomelingen, maar het gemiddelde zou gelijk moeten zijn aan de gemiddelde score vd ouders
* klopt enkel als 100% invloed van A → meestal niet zo (+ D + E + M)

Fokwaarde (5)

* Gebaseerd op __additieve genenwerking A__
* Fokwaardeschatting gebeurt obv vnl nakomelingen en andere verwanten van het fokdier
* Slechts 1/2 vd fokwaarde wordt doorgegeven aan een nakomeling, de andere 1/2 komt vd tweede ouder
* Fokwaarde van een individu wordt bepaald tijdens de vorming van de zygote
* Fokwaarde ten opzichte van het populatiegemiddelde kan wel veranderen → afhankelijk van de referentiepopulatie kan een dier verschillende fokwaardes hebben
* if the group gets better, you become less superior

Dominantie effecten D (3)

* niet systematisch, moeilijk te voorspellen
* interactie tss de allelen waarbij de ene de andere gaat beinvloeden
* zijn enkel proefondervindelijk te achterhalen

additief vs dominant: meer concreet voor 1 locus

a = verschil tss wildtype en mutant allel homozygoten/2

d = verschil tss heterozygoten en 0

dominantie: de fenotypische waarde van de heterozygoten is niet het gemiddelde vd beide heterozygoten

Dominantie → gevolgen voor populatie gemiddelde

*x* = gemiddelde waarden vd homozygoten + de frequentieafhankelijke afwijking AFW

AFW = a(p-q) + 2pqd

→ dominantie effect groter bij veel heterozygoten en minder bij weinig heterozygoten

Hoe ontstaat fokkersverdriet of -vreugde?

* F = A + D + M
* Verdriet: top x top = middelmaat
* het goede fenotype wordt vooral veroorzaakt door een goede D en M. Als deze dan minder goed zijn bij de nakomelingen hebben zij een minder goed fenotype.
* Vreugde: middelmaat x middelmaat = top
* de ouders hebben een goede A die afgezwakt wordt door een slechte D en M. Als deze dan wegvallen bij de nakomelingen kunnen deze wel een goed fenotype hebben.

Regressie naar populatiegemiddelde

* bij combinatie van dier met hoge waarde F en dier met een gemiddelde waard Fx → vooral nakomelingen die dichter bij Fx zitten dan bij oudergemiddelde (tss F en Fx)
* geen louter additief effect
* besluit: waarde ‘F’ levert slechts ten dele info → selectie op fenotype is niet zo efficient

Epistasie

* Interactie tussen verschillende loci
* Vb. Merle is niet zichtbaar bij een lichte vachtkleur, maar wel bij een donkere vachtkleur → aanwezigheid van allelen op een andere locus gaan beïnvloeden hoe de merle locus tot expressie komt

Verschil dominantie en epistasie

Dominantie treedt op binnen een locus en epistasie tussen verschillende loci

Milieufactoren

= alle niet genetische invloeden

* Diereigen (geslacht, ouderdom…) of externe factoren (voeding, huisvesting, seizeon, …)
* Potentiele belemmering van bepaling overerving en bepaling fokwaarde van een dier
* Noodzaak tot standardiseren → werken met homogene gegevensblokken (zelfde jaar, seizoen, fok type, …) en correctiefactoren

Genetische standaardisatie kan met .. (3)

* (identieke) tweelingen → weinig beschikbaar
* inteeltlijnen
* eventueel via klonen

Genotype-milieu interactie GMI

* bij huisdieren vooral zichtbaar oiv import en export
* F = A + D + E + M + GMI

Voorbeeld genotype-milieu interactie (GMI)

* Bovien squameus carcinoom
* in alle rassen maar hogere prevalentie bij Holstein en Hereford
* Bij dieren op locatie met meer UV-straling is er een verhoogd risico op carcinoma

Genotype-milieu correlatie (GMC) (3)

* De fokker gaat het milieu aanpassen afhankelijk van het genotype van het dier
* ‘Goede’ dieren krijgen dan vaak een beter milieu
* Er ontstaat een overschatting van de fokwaarde van goede dieren en een onderschatting van slechte dieren
* systematische milieu-invloeden worden als onderdeel van het genotype in rekening genomen

Hoe kunnen we een idee krijgen van de maternale invloed?

* Maternale invloeden = vooral invloed op kenmerken tijdens ‘groeifase’
* Reciproque kruisingen
* Embryotransplantatie
* bv. konijn dwerembryo in moeder van reuzenras → zwaarder dan normaal maar nog dwertype

Voorbeeld reciproque kruisingen

* shire merrie x shetland hengst:
* neonati = 49kg, op 7m = 213kg
* shetland merrie x shire hengst:
* neonati = 19kg, op 7m = 112kg
* verschil wordt kleiner met vorderende leeftijd (2.6x → 1.9x)

Maternale invloeden: dracht en generaties

* maternale invloeden sterkst bij soorten met lange(re) drachtduur
* duidelijkst tussen rassen, maar ook effect binnen rassen
* kunnen fenotypische fluctuaties over generaties heen veroorzaken
* bv. biggen uit kleinere worpen, gemiddeld groter en minder geboorteproblemen waardoor ze zelf grotere worpen krijgen

F = A + D + E + M → welke factoren kunnen we schatten/zien?

F → fenotype kunnen we observeren of kijken naar F van verwantschap

A → gemiddelde van ouders → kunnen we schatten

D, E en M → hebben geen idee

F = A + D + E + M → welke van deze is meest interessant qua voorspelbaarheid fenotype nakomelingen?

A = additief effect

Erfelijkheidsgraad (4)

* het aandeel van de fenotypische variatie van een populatie veroorzaakt door genetische variatie in de populatie
* kunnen deze in enge zin (h) of brede zin (H) bekijken
* Erfelijkheidsgraad in enge zin houdt enkel rekening met variatie in het additief effect
* In brede zin wordt ook rekening gehouden met de andere genetische variatie → dominantie en epistasie

H^2 of h^2 \= 1

De fenotypische variatie wordt volledig bepaald door de genetische, respectievelijk additieve variatie → geen effect milieu

Beperkingen van de erfelijkheidsgraad (5)

* Slaat niet op een individu, maar op de populatie
* h^2 van 0.77 wil niet zeggen dat een dier 77% kans heeft op ziekte → 77% van de variatie in de populatie bepaald door genetische variatie
* Geen gefixeerde waarde
* Ook met een hoge erfelijkheidsgraad kan het milieu een rol spelen
* Zegt niets over de aard van de populatieverschillen van het kenmerk
* Zegt niets over het aantal betrokken genen of de sterkte van hun invloed op het kenmerk

Berekenen van de erfelijkheidsgraad

* **isogene lijnen**: erfelijkheidsgraad in brede zin
* **statistische modellen**: obv overerving en variantieschattingen

Isogene lijnen (3)

* Elk individu is genetisch gelijk
* Wordt behaald door herhaalde inteelt
* >20 generations of matings between siblings
* Enkel milieu invloeden

Bepalen van de erfelijkheidsgraad met statistische modellen

De erfelijkheidsgraad wordt bepaald op basis van overerving en variantieschattingen

Herhaalbaarheid (t)

Correlatie tussen **verschillende metingen** op **eenzelfde individu** voor eenzelfde kenmerk

* metingen dienen uitgevoerd te worden door dezelfde persoon, met dezelfde methode en toestel
* kan tijdsgebonden zijn
* kan structureel gebonden zijn

Herhaalbaarheid: **Tijdsdimensie** (4)

* Permanent inwerkende, systemische milieufactoren (**PM**) → bv. geslacht, basisvoeding, …
* Tijdelijke, voorbijgaande milieufactoren (**TM**) → bv. veroudering, klimaat, …
* F = G + PM + TM
* varieert tussen 0 en 1 → hoe beter, systematischer te werk wordt gegaan, hoe kleiner de schommelingen en hoe groter t (herhaalbaarheid)

Herhaalbaarheid: **ruimtelijk dimensie** (3)

* meestal herhaalbare metingen op verschillende lichaamsdelen bv. linker en rechter uierkwartier
* is t hoog → weinig metingen nodig
* is t relatief laag → meer metingen nodig en gemiddelde berekenen

Herhaalbaarheid: **toepassingen**

* bepalen van de bovengrens van de erfelijkheidsgraad
* t is steeds groter dan H2 daar er altijd permanente milieu-invloeden zijn
* invloed van het aantal metingen op de erfelijkheidsgraad
* door veel te meten → correctere inschattingen → tijdelijk variatie neemt af → correctere H2 en h2