20- Inmunidad efectora humoral

Linfocito B reconocen antígenos LPS

Plasmocitos rápidos de vida corta➡ IgM (apoptosis)

Células B memoria INDEPENDIENTES del centro germinal ➡ Baja afinidad

Lindocito B reconocen antígenos proteicos

Celulas plasmáticas de larga vida LLPC ➡ IgG

Células B memoria DEPENDIENTES del centro germinal➡ Alta afinidad (Las de larga vida van al centro germinal)

LLPC en ganglios, periferia y medula ósea son las que secretan anticuerpos

Cambio de clase= cambio de isotipo de no de especificidad

AG proteicos también activan Linfocitos T (dendrítica lo activa, y el linfocito T provoca el cambia de clase en Linfocito B de IgM a IgG )

Ganglio linfático células plasmáticas

Zona T: Se activan Linfocitos T con las proteínas presentadas por las dendríticas

Zona B: Se activan Linfocitos B con antígenos proteicos o glúcidos uniéndose al BCR

• Linfocitos B memoria INDEPENDIENTE del cento germinal

• Plasmocito rápidos de vida corta (IgM)

• Linfocito B activado va al centro germinal

  • Zona oscura se da la hipermutación somática (x la enzima AID, ALEATORIA, en region variable del AC) donde prolifera y aumenta su afinidad

  • Zona clara, según las citoquinas el linfocito

    • Cambiar de clase (isotipo): por ejemplo, de IgM a IgG, IgA o IgE. (mediado por AID, NO ES ALEATORIO, dirigido x citoquinas)

    • Diferenciarse en:

      • Linfocito B memoria, DEPENDIENTE del cento germinal

      • Células plasmáticas de vida larga LLPC (IgG)

LLPC: en ganglios, periferia y medula ósea son las que secretan anticuerpos de alta afinidad como: IgA, IgE y IgG

ANTICUERPOS ACTUAN POR :

NEUTRALIZACION

• Esterico: se interpone entre el receptor y la toxina (virus o bacteria). Se interpone en el sitio catalítico o activo.

• Alostérico: modifica la afinidad (impidiendo que se una a el sitio catalítico) al patógeno

OPSONIZACION

• Anticuerpo se une al patógeno y su región FC que es reconocida por los receptores de fagocitosis

MUERTE CELULAR

• Citotoxicidad dependiente del anticuerpo

• NK reconocer zona Fc del anticuerpo y liberan sustancias tóxicas que matan la célula

• Requiere crosslinking: varios anticuerpos unidos para que la NK se active o se de fagocitosis (ADCC: llama refuerzos NK)

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

• Via clásica del complemento cuando varios anticuerpos se unen al patógeno.

• Forman poros en la membrana del patógeno (complejo MAC), Aumentar la opsonización y promover inflamación

ESTRUCTURA de ANTICUERPOS

Respuesta inmune humoral es mediada por anticuerpos secretados por los plasmocitos

Acciones efectoras usan:

• REGIONES VARIABLES se une al patógeno (paratope se une al epitope)

• REGIONES CONSTANTES con receptores Fc donde se unen NK, complemento y macrófagos (interactúa con otras celulas)

• Crosslinking: deben existir multiples uniones con el patógeno y varios FC para ser reconocidos

ESTRUCTURA de ANTICUERPOS: Cadena pesada

CROMOSOMA 14: codifican para la cadena H

ESTRUCTURA de ANTICUERPOS: Cadena liviana

CROMOSOMA 2: codifican cadena ķ (KAPPA) brazo corto

CROMOSOMA 22: codifican cadena λ (LAMBDA)

MONOMEROS

IgM IgD IgG IgE IgA

2 cadenas pesadas (idénticas entre sí)

2 cadenas ligeras (también idénticas entre sí)

Estas 4 cadenas se unen formando una estructura en forma de Y mediante puentes disulfuro

• Regiones Fab (los brazos de la Y): reconocer y unirse al antígeno (Region VARIABLE, paratope se une al epitope)

• Región Fc (la base de la Y) se encarga de activar funciones efectoras, como unión a receptores celulares o al complemento

DÍMERO

IgA

Molécula compuesta por dos unidades iguales unidas entre sí, dos monómeros de IgA conectados.

PENTAMERO

IgM

Molécula formada por cinco unidades iguales (monómeros) unidas entre sí. En el caso de la IgM, esto significa que está compuesta por cinco monómeros de inmunoglobulina

Le permite tener 10 sitios de unión al antígeno (2 por cada monómero).

DISTRIBUCION DE ISOTIPOS

🩸IgM e IgG en ⏩⏩ plasma ⬆⬆MAYOR EN PLASMA

🦵🏻IgA en ⏩⏩piel, mucosa y secreciones ⬆⬆MAYOR EN ORGANISMO, POCO EN PLASMA

🪱IgE en⏩⏩ epitelios (espera larvas: helmintos) ⬇⬇BAJA EN PLASMA (Mastocitos, los toman x receptores de alta afinidad

Tipos de RECEPTORES FC

Receptores Fc (fragmento cristalizable): son proteínas en la superficie de ciertas células inmunitarias que reconocen la parte Fc de los anticuerpos. Su función es traducir la presencia de anticuerpos unidos a patógenos en señales que activan o inhiben respuestas inmunes.

✅FC ACTIVADORES (3 cadenas alfa, beta y gamma) Activan la respuesta inmunitaria

Con 2 dominios:

1) EXTRAcelular recibe el FC del anticuerpo (cadena alfa)

2) INTRAcelular asociado ITAM (Activador, activa quinasas, enzimas como Syk o Zap-70) (cadenas beta y gamma)

🛑FC INHIBIDORES (con solo 1 cadena)

Cadena asociada a ITIM (Inhibidor, activa a SHIP fosfatasas)

Afinidades por los isotipos

🔵CD16 afinidad baja - 🟡CD32 afinidad media - 🔴CD64 afinidad alta

NK FCγRIII (CD16)

LINFOCITOS B FCγRIIB (CD32)

FCγRI (CD64)

Eosinófolios, Basófilos, MASTOCITOS (CD32 ACTIVADOR)

NEUTROFILOS y MACROFAGOS (CD64 activador reconoce y fagocita)

RECEPTORES DE ANTICUERPOS (FCR)

• TODAS las celulas tienen RECEPTORES FC

Linfocito B, tiene FCyRIIB (CD32 receptor inhibidor) de una sola cadena con INHIBIDOR ITIM con SHIP FOSFATASA

FC ACTIVADORES:

• Dominio EXTRAcelular que reconoce el FC (cadena alfa)

• Dominio INTRAcelular citosolico, con activador ITAM (en cadena beta y gamma) con SYK QUINASA

✅️FOSFORILACION: (Quinasa) Activa PIP2 ➡ PIP3

🛑DESFOSFORILACION: (Fosfatasa) PIP3 ➡ PIP2 (inactiva la casacada de señalizacion)

Receptores FC importantes

Linfocito B FCyRIIB (CD32) ➡ Inhibidor el FCyRI (CD64) para fagocitosis

NK FCyRIII (CD16)➡ Induce a matar

Mastociotos FCɛRI ➡ Liberan granulos

Basofilos FCɛRI

Eosinofilos FCɛRII y FCɛRI ➡ ultimo solo expresan cuando se activan

Macrofagos, dendriticas, neutrofilos y linfocitos FCyRI (CD64), facilitan fagocitosis inducen a matar por estallido respiratorio.

Placenta FCRN transporta ➡ IgG materna al feto (las protege de los lisosomas)

FUNCIONES DEL Receptor FC

1) REGULACIÓN

• Fagocitosis, en macrófagos, neutrófilos. FCyRI (CD64) Alta afinidad

• Citólisis de NK FCyRIII (CD16) Baja afinidad

• Desgranulación en mastocitos, basófilos y eosinófilos FCεRI

• Linfocito B inhibe la producción de AC FCγRIIβ (CD32)

• ayudan a transcribir citoquinas

2) CAPTURA: de complejos inmunes FCγRI (CD64)

3) TRANSPORTE: de AC a traves de membranas

• TRANSPORTE de IgG (EN PLACENTA) FcRn

• TRANSPORTE de IgA (EN INTESTINO). POLI IgR

TRANSCITOSIS (TRANSPORTE)

• POLI-IgR lleva IgA hacia el lumen en vesículas (evitando los lisosomas)

• Protege al neonato por la leche materna con IgG E IgA

• Inmunidad pasiva, la IgG del neonato es materna

• A los 6 meses 50% de IgG es propia

Receptores transportadores (POLY-IgR EPITELIOS FcRn PLACENTA)

• IgA transportada ➡ protege las MUCOSAS Y FETO

• FcRn= neonatal FC receptor, transpota IgG hacia el ➡ FETO través de la PLACENTA

• IgG e IgA son transportadas hacia ➡LECHE MATERNA (inmunidad pasiva al feto, mediada x AC maternos)

NEUTRALIZACIÓN

IgG e IgA SON BUENAS NEUTRALIZANDO

AC por neutralización IMPIDEN LA UNIÓN CON EL RECEPTOR: Toxinas, Virus y Pilis bacterianos (en gram-).

• Única función de AC que depende completamente de la unión al antígeno y no necesita del FC

• Estérico: bloquea, se interpone entre sitio de unión del patógeno y el receptor el AC se une al sitio activo del patógeno.

• Alostérico: cambia la estructura o función del patógeno el AC se une a otro sitio del patógeno

IgG e IgA NEUTRALIZAN

IgM e IgG ACTIVAN COMPLEMENTO

IgG OPSONIZA

IgE SENSIBILIZA MASTOCITOS

OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS

IgG principal opsonizante

Opsoninas ↔patógeno igual que C3b, proteína C reactiva.

Receptores FC se activan si está el AC unido al patógeno

• Señal fuerte (cross-linking)

MUCHOS AC unidos a AG polivalente

Receptores de MACRÓFAGOS se activan el AC se une al patógeno

MUERTE CELULAR

Citotoxicidad celular dependiente de AC (ADCC)

• NKT tiene receptor FC (CD16) reconoce IgG es activador

• FCγRIII (CD16) NK necesita del CROSS-LINKING PARA MATAR

Mastocitos con su FCεRI activa a traves de ITAM, quinasa SYK con CROSS-LINKING y DEGRANULA: ⬆Vasodilatacion ⬆Permeabilidad

Basófilos y eosinófilos también tienen FCεRI, eosinófilo lo expresa cuando se activa

Eosinófilos matan por PROTEÍNA BÁSICA PRINCIPAL

DEPENDIENTE DE AC ADCC CROSSLINKING ZONAS VARIABLES Y FC LA NKT TIENE RECEPTOR FC

MASTOCITO

FCεRI es de ALTA AFINIDAD

Mastocito con IgE pegadas, pocas circulando.

FCεRI señaliza por ITAM QUINASA SYK PIP2 -----PIP3 fosforila (ACTIVADOR)

---

ACTIVACIÓN DEL MASTOCITO

Antígeno multivalente para desgranular (histamina, citoquinas etc)

Histamina: vasodilatador, ⬆Flujo sanguíneo, permite pasaje de células al sitio con citoquinas, recluta y activo basófilos y eosinófilos.

Contrae el musculo intestinal (expulsa larva) y pulmonar

EOSINÓFILOS

Atraídos por la INFLAMACIÓN se activan y expresan FCεRI y ahí se unen a IgE

PROTEÍNA BÁSICA MAYOR O PRINCIPAL (asesina helmintos)

RECONOCE IgG ES ACTIVADOR LOS MASTOCITOS CON SU FCεRI SE ACTIVAN Y DEGRANULAN

BASOFILOS Y EOSINOFILOS TAMBIEN DEGRANULAN

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

VIA CLASICA LOS AC ACTIVAN C1q se une a IgM o IgG

FRAGMENTOS PEQUEÑOS Ca → INFLAMACION

LOS FRAGMENTOS GRANDES Cb → OPSONIZACION

CONVERTASA DE C3. C4bC2b +C3b = CONVERTASA DE C5 C4bC2bC3b

AC USAN SUS REGIONES VARIABLES Y REGIONES CONSTANTES

• REGION VARIABLE DEBE ESTAR UNIDA AL PATOGENO

ENZIMA AID

(NO ES ALEATORIA) HACE EL CAMBIO DE CLASE en ZONA B con la enzima AID y no es aleatoria

SI HAY IFNγ IgM. ………….. DA IgG.

SI HAY IL4 IgM……………..DA IgE ACTUA EL TH2

SI HAY TGFβ IgM …………….DA IgA