מחלות ממאירות בילדים

ד"ר אלעד יעקבי- אונקולוגיה פדיאטרית: לוקמיה לימפובלסטית אקוטית

האם יש הבדל במחלות ממאירות בנקודות זמן שונות?

כן❗

• מבוגרים-> שכיחות סוגי מחלה שונה (בעיקר גידולים מוצקים באיברים פנימיים), יש ביטוי שונה וגורמים שונים המובילים למחלות ו

• ילדים-> בעיקר לוקמיה וגידולי מוח בגלל התפתחות לא תקינה_^❗❗
  ישנו גם שוני בשכבות הגיל השונות אצל ילדים:

  • 4

  • 5-9

  • 10-14

אקוטי

חריפה

כלומר, הכוונה היא למחלה שמתחילה בפתאומיות ומתפתחת במהירות (שעות או ימים) ונמשכת זמן קצר

בניגוד למחלה כרונית היא מחלה שנמשכת זמן רב ומתפתחת לאט

ייחודיות גידולים פדיאטריים

• שכיחות גבוהה של גידולים המטולוגיים-> אחוז גבוה יותר של סרטני דם ומ' הלימפה (לוקמיה ולימפומה)

• בלסטומה- פנוטיפ לא בשל של גידולים מוצקים-> בניגוד לגידולים מוצקים שמאובחנים אצל מבוגרים, גידולים מוצקים שמאובחנים אצל ילדים מורכבים לרוב מתאים לא בשלים (אי-מט'וריים) או תאים עובריים.

  • גידולים אלה מאופיינים בתאים עם חלוקה מהירה אך, בניגוד לשל מבוגרים, הם רגישים יותר לטיפולים כמו כימותרפיה

• גידולים עם עומס מוטציות נמוך בהשוואה לגידולים במבוגרים

  • Checkpoint אינהיביטורים לא יעבדו בילדים

לוקמיה

סרטן דם כרוני או אקוטי^{*אצל ילדים היא אקוטית} הנובע מהתפתחות לא תקינה של תאים המטופואטיים במח-עצם/תימוס (בעיקר מאפיין את ALL) או בדם ובבלט' הלימפה

ישנם 2 סוגים של לוקמיה:

• ALL-> Acute Lymphoblastic Leukemia
  שגיאה בהתפתחות ומיון של תא אב לימפואידי (לימפוציטים)

  • מתבטא בילדות/גיל ילדות- הפיק בגילאים 1-10

• AML -> Acute Myeloid Leukemia
  שגיאה בהתפתחות ומיון של תא אב של תא דם לבן (מיאלוציט) לתא דם אדום/טסית דם

אנזים מפתח (Key) בפעילות לימפוציטים תקינה

• RAG→ Recombination activating Gene
  RAG1 ו-RAG2 הם אנזימים שמנהלים ומפעילים את תהליך התארגנות/סידור V(D)J.
  תפיקדם הוא:

  • לזהות רצפי RSS- Recombination Signal Sequence (רצפי דנ"א ייחודיים שנמצאים בקצוות מקטעי ה-V, D ו-J)

  • הקומפלקס מבצע חיתוך של הדנ”א (בעצם יצירת שבר דו-גדילי) במטרה “לגזור" החוצה את הדנ”א “המיותר”- כלומר פה מתבטאת הרנדומליות של שרשרת ה-V(D)J כי אותו דנ”א “מיותר" הוא החלקים שאינם נבחרים רנדומלית_^❗
    ***בלי RAG לא יהיה חיתוך של הד”א ולא יוכל להתחיל תהליך יצירת הנוגדנים***

  • SCID→ Severe Combined Immunodeficiency (מוכר מילדי הבועה)
    מצב רפואי בו פעילות RAG אינה תקינה או שהיא הייתה תקינה אבל פעילות החלבונים בתהליך איחוי שרשרת הרצפטור/ייצור נוגדנים לא הייתה תקינה (במצבים כאלו לאדם לא יהיו תאים לימפוציטים מתפקדים בכלל)
    ילדי הבועה הם ביטוי לפתולוגיה הזאת, שהיו נשמרים בבועה/סביבה סטרילית עד להשתלת מוח עצם (כ"בית חרושת" חדש ותקין לייצור תאי B ו-T)

מהו הקריוטיפ של ALL?

המחלה נוצרת כבר כאירוע תוך-רחמי המאופיין ב:

• היפרדיפלואידיות גבוהה (בין 51 ל-65 כרומוזומים במקום 46)- היא כוללת טריזמיות של מס' כרומוזומים, טטרוזומיה של כרומוזום ובזכרים הכפלה של של כרומוזום X .

• טרנסלוקציה של כרומוזום 12 שנשבר ומתחבר לכרומוזום 21 (השכיח ביותר) ויוצר גן מאוחה ETV6-RUNX1 (מופיע בכ-25% מחולי ALL) והוא חשוב בהתפתחות תאי B

  • מבדיקות סקר ילודים, נראה כי כבר ברחם נוצר הגן המאוחה (בנראה מטעות מקרית בחלוקת התאים) וכי רק כ-0.01% מכלל הנשאים של המוטציה הזאת מפתחים פתולוגיה של ALL במהלך הילדות
    ***המוטציה עצמה אינה מספיקה עבור המחלה ורק יוצרת מצב של טרום-לוקמיה ומתבטא בעקבות 2 "היטים"***^{גרייבס חידש שה”היט" השני שגורם לביטוי המחלה היא חוסר חשיפה של הילודים לסביבה ושמירה על סביבה סטרילית מידי❗}

תכונה זו מהווה פרוגנוזה טובה למחלה ואינדיקציה לכך שהמטופל יגיב טוב לטיפול

ALL כמודל לסרטן פדיאטרי

• מודל למחלה התפתחותית בעיקר ברחם

• מאופיין ע”י מוטציות בכרומוזומים (מס’ עותקים, טרנסלוקציות) ולא מוטציות נקודתיות

• כמעט תמיד דורש אירוע נוסף/טריגטר לביטוי סרטן

RAG כמניע של ALL

טרנקסלוקציית כרומוזום 12 לכרומוזום 21 מתרחשת בעקבות שגיאה של RAG שבנוסף לחיתוך רצפי RSS (בסידור VDJ) האנזים גם חתך בכרומוזום 12 ובכרומוזום 21 ונוצר ביניהם איחוי - מה שפגע בתהליך התפתחות תאי B_^❗

איך ניתן לאפיין/לזהות טרנסלוקציה ?

• בדיקת FISH-> נראה סיגנל צהוב המבטא איחוי של 2 הכרומוזומים (כלומר מהבדיקה הזאת מזהים את הטרנסלוקציה השכיחה ביותר)

• Optical Genomic Mapping-> מיפוי חיבורים בין כרומוזומים בתצורת מפה. כאשר בשיטה זו מוצגים כל אירועי הטרנסלוקציה (למשל בין כרומוזום 14 ל-2 שלא שכיח כמו 12 ל-21)

פתולוגיה בקרב תאומים

• תאומים זהים-> גבוה משמעותית
  כ-60-70% חולקים את אותה שליה, ובתוכה יש כלי-דם שמחברים ומקשרים בין 2 העוברים
  מה שמאפשר לדם לזרום באופן חופשי מעובר לעובר ואותם תאים טרום-לוקמיים יכולים להתבטא בשני העוברים

• תאומים לא זהים/אחים-> הסתברות זהה ונמוכה מתאומים זהים
  אין את אותו חיבור ומעבר של תאים ע”י דם חבל הטבור בגלל חלוקת השליה (זה המפתח אם חולקים שליה אז הסיכוי גובר משמעותית!!) ולכן אין הבדל משמעותי בין סיכוי המחלה בקרב אחים לעומת תאומים לא זהים

רטינובלסטומה

סרטן המתפתח ברשתית העין (RETINA) אצל תינוקות וילדים צעירים
(לא מתבטא אצל מבוגרים כי הרשתית כבר בשלה)בעקבות רטינובלסטים -תאי רשתית עובריים לא בשלים

המחלה יכולה להתבטא בצורה תורשתית או ספורדית:

• תורשתית - תיאוריית 2 ההיטיים בגן מדכא סרטן (TSG) RB1_. הילד יורש מאחד ההורים מוטציה בגן ואז החלה מתבטאת מוקדם- עד גיל חודשים ספורים ולרוב בילטרלית (בשתי העיניים)

  • כלומר המחלה היא של מוטציית Germline (כלומר לא סומטית אלא מורשת ומתבטאת בכל תאי האורגזנים)

• ספורדי- תיאוריית 2 ההיטיים בתא רשתית בודד באופן אקראי ואז המחלה מתבטאת מאוחר יותר- עד גיל שנתיים-שלוש ויונילטרלית (רק בעין אחת)

תסמונת לי-פראומני ׁ(LSF)

תסמונת נדירה של germline TP53 (tumor suppresor gene) mutation, המאופיינת עם מגוון סוגי סרטנים בגילאים צעירים.

גם כן, מבוסס על תיאוריית 2 ההיטיים

תסמונת דאון

תסמונת המאופיינת בטריזומיה (שלושה עותקים) של כרומוזום 21, המובילה לביטוי מחלות רבות ונטייה מוגברת של לוקמיה

non-syndromic germline predisposition

מצב נדיר בו יש לאדם מוטציה גנטית מורשת שמעלה משמעותית את הסיכון שלו לפתח סרטן (predisposition)מבלי שהיא נלוות עם תסמונת רפואית רחבה למומים או סממנים חיצוניים אחרים בגוף

דוגמאות למוטציות כאלו בהקשר ALL הן בגנים:

• PAX5

• IKZF1

• ETV6

Targeted therapy V.S Phenotypic therapy

• Targeted
  טיפול ייחודי שמכוון/ממוקד כנגד מסלולים חיוניים של גידולים ספציפיים

  • Methotrexate- תרופה מרכזית בטיפול בלוקמיה, המהווה אנלוג של חומצה פולית שחוסמת ומנטרלת את האנזים של תאי הגידול שמנצל את החומצה הפולית. תאי הגידול חייבים קיימות אדירות של חומצה פולית (ויטמין B9)כדי לבנות את הדנ”א שלה ולשכפל את עצמם
    *** פרוטוקול זה הושם לטיפול ממוקד בעקבות הגילוי של כמות אדירה של קולטני הפולט (Folate receptors- לחומצה פולית) על גבי מעטפת תאי סרטן בהשוואה לתאים בריאים-> אפשר לייצר כימותרפיה ממוקדת לתאים הסרטניים בעקבות יחס קולטני הפולט ע”י יצירת קומפלקס (Anti-body drug)) מיוחד של חומצה פולית הנושאת תרופה כימותרפית הרסנית וקטלנית (בעצם פוגעת קודם בתאי הסרטן ורק אז בתאים הבריאים בגלל אותו יחס קולטנים❗)

• Phenotypic
  טיפול כנגד הריפקליקציה הגבוהה של הגידולים - רוב הכימותרפיות פוגעות בחלוקת התאים!
  ***פנוטיפ של תא סרטני== תא בלסטי (תא דם לא בשל במח-עצם) שמבטא CD19

  • Blinatumomab- תרופה של נוגדן מהונדס עם 2 “ראשים”-אחד הנקשר באופן ממוקד וחזק ל-CD19 שעל התא הבלסטי הסרטני ושני שנקשר לחלבון CD3 שעל תאי T בריאים של מ’ החיסון של המטופל
    להפעלה של תגובה חיסונית וחיסול התא הסרטני (עירור של תא T)
    ❗ נמצא יעיל יותר ומעלה שרידות (בתוספת נוגדן )❗

  • CAR-T- הנדוס גנטי של תאי T מגוף המטופל ע”י “הלבשת” קולטן כנגד CD19 והחדרה שלהם למטופל. החיסרון ואחד הסיבות שטיפול זה נחשב לפנוטיפי הוא שאותם תאים מהונדסים פועלים ומשמידים כל תא שמבטא CD19 ולכן יש גם פגיעה בתאי B תקינים❗
    ***כנגד מצב זה של B-cell aplasia נותנים למטופל IVIG במטרה להגן על מ’ החיסון כנגד זיהומים בזמן הטיפול (כלומר יש עדיין הרס תאי B אבל מכפרים על זה כל עוד הטיפול מתמשך)

    • אחת הגישות להתגבר על מצב של Antigen loss (בעצם התגברות על המנגנון והפסקת ביטוי CD19) היא פיתוח CAR-T 22 שגם הוא (CD22) מתבטא על תאי B

    • בטיפול הזה נמצא גם שהוא מסוגל לעבור את מחסום ה-BBB ולהבריא לוקמיה בעין

MRD

Minimal residual disease- מחלה שאריתית מינימלית
המשמשת רופאים כדי ליישם את ה-Risk adaptation והתאמת הטיפול לחולה