Methodology of clinical trials

Definicja EVIDENCE-BASED MEDICINE

• Koncept teoretyczny, Gordon Guyatt, lata 90 XX w.

• dokładne, jasne i rozważne użycie aktualnie najlepszych danych przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych w stosunku do poszczególnych pacjentów, łączące doświadczenia kliniczne z najlepszymi zewnętrznymi danymi klinicznymi, pochodzącym z systematycznych badań

• połączenie indywidualnego doświadczenia w praktyce klinicznej z najlepszymi dowodami naukowymi

Cel EVIDENCE-BASED MEDICINE

świadome podejmowanie decyzji w oparciu o informację, na jakich danych naukowych opiera się decyzja, na ile dane są wiarygodne i jakie wnioski można z nich wyciągnąć

Twórca konceptu teoretycznego EVIDENCE-BASED MEDICINE

Gordon Guyatt (lata 90. XX w.)

Rozwiń skróty EBM, EBD, EBPP, EBHC

1. EBM - evidence-based medicine

2. EBD - evidence-based design

3. EBPP - evidence-based practise in psychology

4. EBHC - evidence based health care

3 filary EVIDENCE-BASED MEDICINE

1. sytuacja kliniczna

2. pacjent i jego preferencje

3. dane z badań naukowych

(+ umiejętności i doświadczenie lekarza)

2 fundamentalne zasady EVIDENCE-BASED MEDICINE

1. dane z badań naukowych są NIEWYSTARCZAJĄCE do podejmowania decyzji klinicznych

2. istnieje HIERARCHIA dowodów naukowych

Czym jest dowód naukowy?

Dane uzyskane z badań naukowych, także te świadczące o niepotwierdzeniu hipotezy, dają podstawę, abyśmy wierzyli w wiarygodność wyniku, są zrozumiałe i udowadniają coś

Jaka jest hierarchia badań naukowych?

1. Badania INTERWENCYJNE (trial)

a. systematyczne przeglądy RCT

b. badania z randomizacją RCT

2. Badania OBSERWACYJNE (study)

c. badania kohortowe

d. badania kliniczno-kontrolne

e. opisy przypadku (-ów)

Co wnoszą do nauki: OBSERWACE KLINICZNE (w tym studia przypadków) i naukowa wiedza psychologiczna?

ważne źródło innowacji i hipotez, tworzą kontekst odkryć naukowych

Co wnoszą do nauki: BADANIA JAKOŚCIOWE

pozwalają opisać subiektywne, przeżywane aktualnie doświadczenia ludzi, w tym pacjentów w np. psychoterapii

Co wnoszą do nauki: SYSTEMATYCZNE STUDIA PRZYPADKÓW

okazują szczególną użyteczność w postaci agregowanych danych pozwalających porównywać pacjentów o podobnych cechach

Co wnoszą do nauki: BADANIA EKSPERYMENTALNE NAD POJEDYNCZYMI PRZYPADKAMI

pomagają określić związek przyczynowo-skutkowy w indywidualnym kontekście

Co wnoszą do nauki: BADANIA DOT. ZWIĄZKÓW MIĘDZY PROCESEM A SKUTECZNOŚCIĄ

pozwalają określać mechanizmy zmiany

Co wnoszą do nauki: BADANIA TYPU RCT (randomized clinical trials)

wyznaczają standardy, pozwalające na formułowanie wniosków przyczynowo-skutkowych dotyczących danej interwencji (naukowa weryfikacja)

Co wnoszą do nauki: METAANAIZY

umożliwiają systematyczną syntezę wyników z wielu badań, testowanie hipotez, ilościowe szacowanie wielkości efektu

Co oznacza korzystanie z BEST AVAILABLE EVIDENCE

• korzystanie z najlepszych dostępnych dowodów naukowych

• w praktyce - możliwe jest korzystanie z badań o mniejszej wiarygodności, gdy brak jest innych doniesień naukowych np. opisy przypadków

3 poziomy wiarygodności danych

A. dane pochodzące z wielu randomizowanych prób klinicznych lub metaanaliz - literatura przedmiotu najlepsza

B - dane pochodzące z jednego RCT lub dużych badań nierandomizowanych

C - uzgodniona opinia ekspertów i/lub dane pochodzące z małych badań, badań retrospektywnych i rejestrów

Czy pojedyncze badanie jest dowodem?

NIE

Co to EMPIRICALLY SUPPORTED TREATMENTS?

Koncepcje terapii, które uzyskały poparcie w badaniach naukowych, ich skuteczność musi być wskazana jako:

1. lepsza od placebo lub innego leczenia

2. równoważna z już ustalonym leczeniem w conajmniej dwóch tzw. dobrych badaniach eksperymentalnych lub w serii pojedynczych przypadków przeprowadzonych przez różnych badaczy

Co to zmiana kliniczna? 

Efekt poradnictwa i psychoterapii, który spowodował, że wyniki pomiaru konkretnej cechy, własności czy zachowania osoby uległy przesunięciu z przedziału wyników charakterystycznych dla populacji klinicznej do przedziału populacji normatywnej (nieklinicznej)

Zaślepienie pacjentów farmakologicznych i psychologicznych - różnice

W przypadku farmakologii możemy podać placebo wyglądające identycznie do leku, natomiast w przypadku oddziaływań psychologicznych pacjent zawsze będzie wiedział czy miał interwencje czy nie - nie możemy zaślepić

Kiedy możemy odślepić pacjenta w badaniu?

Kiedy umrze lub doświadcza bardzo negatywnych skutków

Rodzaje zaślepienia badań

1. open-trial = wszyscy wiedzą kto otrzymał leczenie, a kto nie

2. sigle-blinded = jedna z grup jest zaślepiona np. pacjent (w psychologii zwykle oceniający)

3. double-blinded - najwyższej jakości, dwie osoby zaślepione, pacjent i data collector, statystyk, pacjent i pracownicy (zwykle w farmakoterapii)

4. tripple blind - osoba analizująca dane, pacjent, pracownicy

Rodzaje randomizacji

• prosta

• blokowa #złoty standard

• warstwowa

• adaptacyjna

Na czym polega RANDOMIZACJA PROSTA?

podział zupełnie losowy, rzut monetą, nie kontroluję liczebności, nie jest polecana

każdy badany ma jednakową szansę zostać wylosowanym do poszczególnej grupy. W metodzie tej nie uwzględnia się cech klinicznych i demograficznych, przez co nie jest ona stosowana bardzo często.

Na czym polega RANDOMIZACJA WARSTWOWA

podstawą jest podział uczestników na podgrupy (warstwy), biorąc pod uwagę określoną cechę. Następnie przeprowadza się właściwe losowania w obrębie wcześniej ustalonych podgrup.

Na czym polega RANDOMIZACJA BLOKOWA?

zapewnia zachowanie kontroli względem liczebności rozkładu, przyjmuje się bloki, ciągi czterocyfrowe, A – interwencja, B – grupa kontrola, system generuje sekwencje AABB, itd.

jej głównym zadaniem jest zachowanie równej liczby osób w każdej grupie (zarówno badanej, jak i kontrolnej), ciągi 4-cyfrowe, 16 możliwości, komputer generuje kolejność przydzielania, badacz nie ma wpływu na to jaka jest kolejność przydziału, nie ma dysproporcji

Na czym polega RANDOMIZACJA ADAPTACYJNA?

opiera się ona na zmianie prawdopodobieństwa przydziału do danej grupy wraz z biegiem czasu. Stosuje się ją w celu zapewnienia obserwacji rozkładu cech w porównywanych grupach.

Czy przeglądy systematyczne uwzględniają statystykę?

NIE! Jest to jakościowy przegląd badań dot. tego samego pytania klinicznego, może obejmować metaanalizę

Model PICOS

P = patient - kim jest pacjent, jaki ma problem?

I = intervention

C = comparison, kontrola, TAU (treatment as usual)

O = outcome - co chce zbadać? jaki punkt końcowy?

S = study design - typ badania

Na czym polega badanie KOHORTOWE?

• mierzenie danej zmiennej w dwóch kohortach (grupach), kierunek zbierania danych jest w przód, ocena przyczynowości, przydatność w bdaniach długoterminowych, obserwacja naturalna, są bardzo czasochłonne, ryzyko zniekształcenia wyników, trudność w badaniu rzadkich chorób

• obserwacyjne, które ocenia się wystąpienie określonego punktu końcowego w dwóch grupach klinicznych i kontrolnych, punkt końcowy na końcu badania, badania jakiegoś związku w przód, jestem w stanie skontrolować wszystkie zmienne

np. badam raka płuc u osób palących i niepalącuch (muszę ich mieć w badaniu np. 10 lat),

Na czym polega badanie KLINICZNO-KONTROLNE?

• bardzo podobne do badania kohortowe, też porównanie osób z chorobą z grupą kontrolną, ale ZBIERAMY DANE WSTECZ, przydaje się w badaniu rzadkich chorób, mniejsza czasochłonność, mniejszy koszt, trudność w ustaleniu przyczynowości, ryzyko błędów w klasyfikacjach, błędy pamięci

• ma niższą jakość niż kohortowe (wstecz, poszukiwanie związku między ekspozycją a występowaniem określonego punktu końcowego, ekspozycja wstecz i punkt końcowy, badamy tu sam skutek, retrospektywne badanie zmiennych)

Które z badań obserwacyjnych ma większą wartość?

Badanie KOHORTOWE, bo zbieramy dane w przód

Na czym polega badanie POPRZECZNE-PRZEKROJOWE

obserwacyjne, bada się natężenie/związek pomiędzy zmiennymi w jednym punkcie czasowym, nie ma przyczyny i skutku, patrzę na korelację, najniższej jakości badania, obarczone największym błędem

Jak wyglądają BADANIA RANDOMIZOWANE?

• Grupa badana i kontrolna – na rozpoczęciu badania różnice między osobami są minimalne

• kryteria włączenia do grupy jasne plus kryteria wyłączenia

• te same charakterystyki – jednorodność

• ocena przed i po, średnie terapii,

• randomizacja po włączeniu do grupy, przydział do grup jest losowy, randomizacja umożliwia zachowanie jednolitości dwóch grup oraz przeciwdziała manipulacji podczas przyporządkowania poszczególnych uczestników do grupy badanej i kontrolnej

• Grupa badana przyjmuje daną substancję a kontrolna placebo lub objęta jest terapią konwencjonalną

Jaka jest RÓŻNICA pomiędzy badaniem RANDOMIZOWANYM a KOHORTOWYM?

W przypadku kohorty podział jest naturalny (osoby chodzące na terapię lub nie), czy badacz stosuje randomizację (losowy, świadomy dobór) do przydzielenia pacjentów do grupy kontrolnej, albo tej, która otrzymuje terapię, czy nie, w kohortowym badacz nie kontroluje, kto jest przydzielony do grupy, badania kohortowe zazwyczaj w obserwacyjnych, nie interwencyjnych

Schemat badania równoległego

Utworzone grupy - kontrolna i badana - uczestniczą w badaniu jednocześnie, ale są objęte różnym postępowaniem.

Schemat badania z grupami naprzemiennymi

Grupy badana i kontrolna zmieniają się sposobem postępowania, każda grupa na zmianę przyjmuje daną substancję i lek konwencjonalny. Może mieć tu miejsce efekt przeniesienia, dlatego przyjmuje się okres wypłukiwania. Mamy randomizację, część osób otrzymuje interwencję, część jest w grupie kontrolnej, potem okres wypłukiwania (odstęp czasowy między terapiami) – przerwa – ci co otrzymali interwencję otrzymują grupę kontrolną i ci co byli w kontrolnej mają interwencję. Każda grupa otrzymała wszystko tylko w różnym czasie.

Schemat badania z dobranymi parami

Uczestnicy łączeni w pary i każda para jest losowo przydzielona do jednej z dwóch grup i następnie pary są randomizowane na grupę kontrolną i grupę kliniczną. To pozwala na porównanie podobnych uczestników badania, którzy są poddawani różnym procedurom, dopasowanie uczestników ze względu na płeć.

Badania wycofania

Z wycofaniem randomizacji. Wszyscy uczestnicy otrzymują leczenie przez określony czas, wszyscy otrzymują interwencję, potem randomizacja, część otrzymuje leczenie, część placebo, albo kontrolną.

Schemat czynnikowy

(interakcja pomiędzy grupami) testowanie kilku grup interakcyjnych Różne kombinacje metod leczenia w różnych okresach. Ocenienie możliwych interakcji zachodzących między stosowanymi metodami leczenia. Mogą służyć do testowania skuteczności kilku metod leczenia. Która forma interwencji najlepsza.

Badanie z elementami metody grup naprzemiennych

Mamy dwie grupy chorych (badaną i kontrolną) poddane dwóm różnym interwencjom. Badana interwencja jest metodą o nieznanej skuteczności, zaś w grupie kontrolnej podawany jest lek o udowodnionym działaniu i dużej efektywności

ARCHIBALD LEMAN COCHRANE

Cochrane Library - epidemiolog brytyjski, powiedział, że powinniśmy dążyć do metaanaliz

Powinno się dostarczyć takich form opieki zdrowotnej, których skuteczność wykazano w prawidłowo zaprojektowanych badaniach, szczególnie w badaniach…

DLACZEGO EBM NIE DZIAŁA W PEŁNI ZAWSZE?

Brak konkretnych zaleceń opartych na dowodach dla takiej kombinacji problemów.

Badania często nie odzwieciedlają złożoności….

PRZYKŁAD:

Choć EBM czy szerzej EBP … nie zawsze może zostać zastosowane

Pacjentka:

• doświadczyła przemocy domowej w dzeciństwie, 

• PTSD, 

• cechy borderline, 

• nadużycie substancji

Czy można zrobić metaanalizę, która uwzględniłaby ten kontekst…? No nie, zbyt skomplikowany komplet cech psychicznych

Inne źródła w podejmowaniu decyzji terapeutycznej

1. Opinie doświadczonych terapeutów i psychologów

2. Zalecenia i doświadczenia zawodowych towarzystw i organizacji

3. Ekspercka literatura i książki zawodowe

4. Opinie specjalistów w różnych dziedzinach psychologii

5. Podstawy teoretyczne z różnych szkół psychoterapeutycznych

6. Badanie jakościowe i studia przypadków

7. PSYCHOTERAPIA INTEGRACYJNA

8. Kompetencje kliniczne

Pierwsze dokumenty nawiązujące do etyki badań

kodeks norymberski 1947 r.

deklaracja helsińska 1964

4 Fazy badań klinicznych

1. czy są bezpieczne? - wstępna ocena bezp. danej substancji, najczęściej na zdrowych ochotnikach

2. czy istnieje dowód na potencjalne korzyści? - ocena, czy lek działa w określonej grupie chorych i czy jest bezpieczny

3. czy jest lepiej? - powtarzanie skuteczności badanego leku w danej jednostce chorobowej

4. co jeszcze? - poszukiwanie nowych wskazań dla podania leku

Dokumentacja badania klinicznego

• przed (5): protokół, karta obserwacji, formularz zgody, wniosek do komisji etyki, plan analizy statystycznej

• w trakcie (5): raportowanie zmian protokołu, formularz o niepożądanych zdarzeniach, formularz o ciężkich niep. zdarzeniach, okresowe raporty, standardowe procedury

• po (3): raport, informacja zwrotna da uczestników, info. zw. dla sposorów

Co zawiera PROTOKÓŁ?

cel i plan badania, opis metodyki i analizy statystycznej, opis planowanego przebiegu i warunków

Co to SPIRIT?

• 33 itemowa lista kontrolna, która posiada rozpisane rekomendowane elementy protokołu,

• w celu wsparcia i zachowania wysokiej jakości standardów oraz usprawnienia procesu zatwierdzania przez komisję etyki

Jakiego typu badania dotyczy dokumentacja CONSORT?

RANDOMIZOWANE

Jakiego typu badania dotyczy dokumentacja STROBE?

OBSERWACYJNE

Jakiego typu badania dotyczy dokumentacja PRISMA?

SYSTEMATYCZNE PRZEGLĄDY

Jakiego typu badania dotyczy dokumentacja STARD?

DIAGNOSTYCZNE-PROGNOSTYCZNE

Jakiego typu badania dotyczy dokumentacja CARE?

STUDIA PRZYPADKÓW

Jakiego typu badania dotyczy dokumentacja WYTYCZNE DOT. PRAKTYKI KLINICZNEJ?

AGREE

Jakiego typu badania dotyczy dokumentacja SPQR?

BADANIA JAKOŚCIOWE

Stowarzyszenie dbające o transparentność i jakość raportowanych danych

EQUATOR

Czy badania nad EFEKTYWNOŚCIĄ STRATEGII TERAPEUTYCZNYCH (efficacy) vs EFEKTYWNOŚCIĄ PSYCHOTERAPII (effectivness) to to samo?

effectivness —> warunki naturalne —> trafność zewnętrzna

efficacy —> warunki labolatoryjne —> trafność wewnętrzna

Po co stosuje się zaślepienie/blinding/masking?

zminimalizowanie ryzyka błędu oceniania, likwidacja błędu statystycznego, który mógłby zostać spowodowany świadomie lub przypadkowo

Opisz błąd selekcji

błąd doboru chorych do porównywanych grup

Różnice systematyczne między cechami wyjściowymi porównywanych grup (błąd doboru osób do porównywanych grup, który powoduje różnicę w ich charakterystyce)

Co chroni przed błędem selekcji?

randomizacja, określenie kodu randomizacji. utajenie kodu randomizacji

Opisz błąd przeprowadzenia (performance bias)

związany ze znajomością interwencji, wynika z różnic w postępowaniu, opiece nad chorymi w porównywanych grupach lub z odmiennej ekspozycji na czynniki związne z opieką medyczną….

Systematyczne różnice między grupami pod względem zapewnianej opieki lub ekspozycji na czynniki inne niż interwencje będące przedmiotem zainteresowania (błąd wynikający z różnic w postępowaniu, opiece nad chorymi w porównywalnych grupach lub z odmiennej ekspozycji na czynniki związane z opieką medyczną, które mogą wpływać na wynik terapeutyczny)

Co chroni przed błędem przeprowadzenia?

→ UTAJENIE KODU RANDOMIZACJI (allocation concealment) to fundamentalna zasada, której niespełnienie łamie losowy charakter przydziału, polega na tym, że najczęściej badac lub inne osoby świadomie kierują przydziałem chorych do grup,
→ chroni CENTRALNA RANDOMIZACJA

—> ZAŚLEPIENIE

Opisz BŁĄD POMIARU lub DETEKCJI (detection bias)

związany z oceną punktów końcowych

wynika z różnic w sposobie pomiaru i oceny punktów końcowych

—> ZAŚLEPIENIE/MASKOWANIE zmniejsza ryzyko

Opisz BŁĄD UTRATY (attrition bias)

związany z wycofywaniem się lub wykluczeniem chorych z badania powodujący powstanie istotnych różnic w zakresie liczb i charakterystyki chorych, którzy ukończyli całe badanie.

—> analiza danych niepełnych, metoda zaślepienia

Opisz BŁĄD RAPORTOWANIA WYNIKÓW (raporting bias)

kiedyś raportowano to co było badaczom na rękę

selektywność raportowania wyników o skuteczności terapeutycznej

Po co rejestruje się projekt/opublikowuje protokół?

• Wyeliminowanie stronniczości w raportowaniu wyników badań

• Dostępność i jawność protokołu

• Globalna współpraca między naukowcami

• Pomoc dla edytorów czasopism naukowych oraz recenzentów

Trafność WEWNĘTRZNĄ poznamy poprzez badanie prowadzone w warunkach…

labolatoryjnych

Trafność ZEWNĘTRZNĄ poznamy poprzez badanie prowadzone w warunkach…

naturalnych

Badania typu EFFICIACY

badania eksperymentalne z grupą kontrolną, grupy zrandomizowane, homogeniczne patologie według kryteriów DSM, stany ostre, wybrane strategie leczenia stosowane w podobnych warunkach, samoopisy, kwestionariusze, ankiety, pacjent i ślepy obserwator/terapeuta

Badania typu EFFECTIVNESS

procedury korelacyjne i badania longitudinalne, kohortowe, retrospektywne, badania w jednym punkcie czasowym, populacja leczonych pacjentów, heterogeniczne różne typy patologii, stany ostre i przewlekłe, psychoterapia w warunkach naturalnych, samoopis, skale szacunkowe, pacjent wypełniający ankiety

Co sprawdzają badania eksplanacyjne?

czy interwencja działa w idealnych, ścisłych warunkach, homogeniczność, podobne rozpoznanie, kontrolowane środowisko, mała grupa, wysoka trafność wewnętrzna, II i III faza kliniczna

Co sprawdzają badania pragmatyczne?

czy interwencja działa w zwykłych warunkach, maksymalna niejednorodność, heterogeniczność, jak największa populacja, różnorodne ustawienia, faza IV, prosty typ badania, trafność zewnętrzna

Czym jest TRAFNOŚĆ WEWNĘTRZNA?

Porównywanie między sobą - wewnętrzna trafność grupy badanej, kontrolnej i placebo

spójność grupy, czy homogeniczna, czy nie w grupach równoległych

Czym jest TRAFNOŚĆ ZEWNĘTRZNA?

odzwierciedlenie tego co wychodzi w badaniach na dostępnej populacji

w jaki sposób te osoby, które są zakwalifikowane do badania rzeczywiście odpowiadają populacji docelowej, możliwość generalizowania wyniku

4 błędy stronnicze/zafałszowania

1. Błąd selekcji – błąd doboru osób do porównywanych grup, który powoduje, że się różnią w charakterystyce

2. Błąd przeprowadzania lub związany ze znajomością interwencji – wynika z różnic w postępowaniu w opiece, w jednej grupie różne postepowania wobec leczenia,

3. Błąd utraty – wycofanie się albo wykluczenie osób w badaniu – powoduje zmianę liczby osób, które ostatecznie ukończyły całe badanie,

4. Błąd w raportowaniu wyników – błąd oceny punktów końcowych – polega na stronniczości w raportowaniu.

Dlaczego RANDOMIZACJA jest najważniejsza?

Jest najważniejszym mechanizmem ograniczającym błąd selekcji i mającym fundamentalne znaczenie dla jakości badania klinicznego. Jest to jedyny sposób na uzyskanie na początku badania podobnych, nie tylko w zakresie znanych, ale także nieznanych cech mogących wpływać na wynik badania, grup chorych.

Różnica pomiędzy TREND a CONSORT

TREND dla nierandomizowanych badań

CONSORT do randomizowanych

Opisz Placebo effect, z czym związany, gdzie występuje, jak działa

Związany z double-blinded, zazwyczaj medycyna i farmakoterapeutycze. Jest to czysty, psychologiczny korzystny wpływ, jaki dane badanie może mieć na pacjenta. Efekt krótkotrwały. Przypisujemy znaczenie emocjonalnemu poczuciu pacjenta. Nieaktywny środek, obojętny.

Opisz Adverse event – zdarzenie niepożądane

Każdy szkodliwy i niezamierzony objaw przedmiotowy (również nieprawidłowy wynik badania), podmiotowy lub choroba, której wystąpienie jest czasowo zbieżne z zastosowaniem badanego produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy istnieje związek przyczynowo-skutkowy.

Opisz Adverse reaction – działania niepożądane

Każda niekorzystna i niezamierzona reakcja na badany produkt leczniczy, związana z podaniem go w jakiejkolwiek dawce.

Co oznacza skrót SUSAR?

SUS - suspecious

AR - Adverse Reaction

Podejrzewane niespodziewane ciężkie działanie niepożądane (ang. Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR) to poważna reakcja niepożądana, wobec której podejrzewa się, że istnieje uzasadniony związek przyczynowo-skutkowy z lekiem, co jednak nie jest potwierdzone. Niespodziewana w tym konkrecie oznacza niespójna z odpowiednimi informacjami o produkcie (np. broszurą badacza do badanego produktu bez pozwolenia lub charakterystyką produktu leczniczego (ChPL)).