Antibiotici antitumorali (Mitomicina e Adrianamicina,Daunomicina)

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19 Terms

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Classificazione

intercalanti
inibitori topoisomerasi 2
generazione radicali liberi

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Mitomicina C: MOA

antibiotico antitumorale
- caratteristiche
  - profarmaco
- moa
  - attivato in condizioni riducenti
    - riduzione enzimatica del nucleo chinolonico
      - mitomicina C → didirochinone
        enzima: NADPH chinone reduttasi
    - eliminazione di etanolo
      - formazione doppio legame
      - generazione di due gruppi elettrofili reattivi
        carbammato allilico
        aziridine allilica protonata
      - interazione con siti nucleofili del DNA
        guanina
        citosina
      - generazione secondo carbocatione
        sul gruppo metilenico alfa
      - cross-linking

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Mitomicina C: PK; impiego terapeutico; tossicità

via di somministrazione
- IV
- OS → inattivi
impiego terapeutico
- adenocarcinoma
  - stomaco
  - pancreas
tossicità
- mielosoppresione
- broncospasmo
  - se associata agli alcaloidi vinca
- problemi renali
- tossicità polmonare

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Derivati di adrianamicina e daunomicina derivano da..

daunomicina
- Streptomyces peucetius
adriamicina
- Streptomyces peucetius var. caesius

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Sono CCS…?

Daunomicina e Adriamicina

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MOA antracicline e adriamicine

multimodale
- AMPIO SPETTRO

<ul><li><p><strong><u>multimodale</u></strong></p><ul><li><p>AMPIO SPETTRO</p></li></ul></li></ul><p></p>

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SAR antracicline o adriamicine

anello A → D
- tetracicline aromatiche
  - necessario x intercalazione nel DNA
    - anello A → topoisomerasi 2
    - anello B,C,D + zucchero → intercalano DNA
zucchero amminico
- L-daunosamina
- P7
  - essenziale legame con DNA
- R variabili
  - C4
    - modificazione gruppo metossi (OCH3)
      - aumento attività antitumorale
  - C9
stereochimica
- essenziale
  - P7
  - P9
- non essenziale
  - P4
gruppo amminico
- P3
  - fondamentale interazione con i fosfati

<ul><li><p><strong><u>anello A → D</u></strong></p><ul><li><p>tetracicline aromatiche</p><ul><li><p>necessario x intercalazione nel DNA</p><ul><li><p>anello A → topoisomerasi 2</p></li><li><p>anello B,C,D + zucchero → intercalano DNA</p></li></ul></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>zucchero amminico</u></strong></p><ul><li><p>L-daunosamina</p></li><li><p>P7</p><ul><li><p>essenziale legame con DNA</p></li></ul></li><li><p>R variabili</p><ul><li><p>C4</p><ul><li><p>modificazione gruppo metossi (OCH3)</p><ul><li><p>aumento attività antitumorale</p></li></ul></li></ul></li><li><p>C9</p></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>stereochimica</u></strong></p><ul><li><p>essenziale</p><ul><li><p>P7</p></li><li><p>P9</p></li></ul></li><li><p>non essenziale</p><ul><li><p>P4</p></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>gruppo amminico</u></strong></p><ul><li><p>P3</p><ul><li><p>fondamentale interazione con i fosfati</p></li></ul></li></ul></li></ul><p></p>

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Antracicline o Adriamicine: indicazioni cliniche ed effetti collaterali

indicazioni cliniche
- adriamicina
  - leucemi
  - linfomi
  - sarcomi
- daunorubicina
  - antileucemia
    - Leucemia Mieloide Acuta (AML)
    - Leucemia Linfoblastica Acuta (ALL)
effetti collaterali
- melodepressione
  - cellule ad alta proliferazione
    - neutropenia
    - trombocitopenia
- carditossicità
  - dose dipendente
  - cumulativo → cronica
    - vedi slide successive

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Effetto cardiotossico antracicline o adriamicine

riduzione enzimatica
- ridotta da NADPH-CYP40 reduttasi
- intermedio radicalizzato a semichinone
  - può reagire con l’ossigeno molecolare
  - superossido anionico
formazione ROS
- superossido dismutasi
- genero perossido di idrogeno
  - se c’è Fe2+ → reazione di fenton → radicali ossidrilici
ruolo ferro e accumulo nel cuore
- antracicline chelano gli ioni ferro
- trasporto preferenziale al cuore
  - no enzima catalasi
  - tessuto vulnerabile ai ROS

<ul><li><p><strong><u>riduzione enzimatica</u></strong></p><ul><li><p>ridotta da NADPH-CYP40 reduttasi</p></li><li><p>intermedio radicalizzato a semichinone</p><ul><li><p>può reagire con l’ossigeno molecolare</p></li><li><p>superossido anionico</p></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>formazione ROS</u></strong></p><ul><li><p>superossido dismutasi</p></li><li><p>genero perossido di idrogeno</p><ul><li><p>se c’è Fe2+ → reazione di fenton → radicali ossidrilici</p></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>ruolo ferro e accumulo nel cuore</u></strong></p><ul><li><p>antracicline chelano gli ioni ferro</p></li><li><p>trasporto preferenziale al cuore</p><ul><li><p>no enzima catalasi</p></li><li><p>tessuto vulnerabile ai ROS</p></li></ul></li></ul></li></ul><p></p>

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Quale farmaco viene usato per limitare l’attività dei ROS indotta da Antracicline e Adriamicine?

dexrazoxane
- chelante del ferro

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Cardiotossicità cronica

manifestata dopo anni o mesi dal trattamento
- riduzione dell’antraciclina da aldocheto reduttasi
  - riduzione gruppo chetonico in C13 → metabolita C13 idrossilato
    - attivo
    - stabile
    - meno efficace
    - alta affinità x tessuto cardiaco
- conseguenze del gruppo OH C13
  - aumento citosolico nei cardiomiociti
  - promozione apoptosi
  - diffusione mitocondriale
    - cardiomiopatia dilatatica
- ulteriori vie metaboliche
  - O-delachilazone
    - rimuove il gruppo metossico → aglicone antracicline
  - coniugazione
    - gluco o solfo- coniugazione

<ul><li><p>manifestata dopo anni o mesi dal trattamento</p><ul><li><p><strong><u>riduzione dell’antraciclina da aldocheto reduttasi</u></strong></p><ul><li><p>riduzione gruppo chetonico in C13 → metabolita C13 idrossilato</p><ul><li><p>attivo</p></li><li><p>stabile</p></li><li><p>meno efficace </p></li><li><p>alta affinità x tessuto cardiaco</p></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>conseguenze del gruppo OH C13</u></strong></p><ul><li><p>aumento citosolico nei cardiomiociti</p></li><li><p>promozione apoptosi</p></li><li><p>diffusione mitocondriale</p><ul><li><p><strong><u>cardiomiopatia dilatatica</u></strong></p></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>ulteriori vie metaboliche</u></strong></p><ul><li><p>O-delachilazone</p><ul><li><p>rimuove il gruppo metossico → aglicone antracicline</p></li></ul></li><li><p>coniugazione</p><ul><li><p>gluco o solfo- coniugazione</p></li></ul></li></ul></li></ul></li></ul><p></p>

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Doxil: formulazione

formulazione liposomiale pegilata
- richiusa in dei liposomi stealth
  - rivestiti di polietilenglicole o PEG
  - modifica la distribuzione, PK e tossicità
composizione
- centro
  - doxorubicina
- esterno
  - lipidi
    - fosfatidilcolina idrogenata + colesterolo
      - stabilizzo liposoma
    - fosfolipidi legati al PEG
      - rivestimento pugilato stealth
        no riconoscimento cardiaco

<ul><li><p><strong><u>formulazione liposomiale pegilata</u></strong></p><ul><li><p>richiusa in dei liposomi stealth</p><ul><li><p>rivestiti di polietilenglicole o PEG</p></li><li><p>modifica la distribuzione, PK e tossicità</p></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>composizione</u></strong></p><ul><li><p>centro</p><ul><li><p>doxorubicina</p></li></ul></li><li><p>esterno</p><ul><li><p>lipidi</p><ul><li><p>fosfatidilcolina idrogenata + colesterolo</p><ul><li><p>stabilizzo liposoma</p></li></ul></li><li><p>fosfolipidi legati al PEG</p><ul><li><p>rivestimento pugilato stealth</p><ul><li><p><u>no riconoscimento cardiaco</u></p></li></ul></li></ul></li></ul></li></ul></li></ul></li></ul><p></p>

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Doxil: PK e effetti collaterali

PK
- IV
- emivita = 55 ore
effetti collaterali
- accumulo del miocardio
- accumulo superiore in tessuti tumorali

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Doxil: impiego terapeutico

sarcoma di kaposi (AIDS)
carcinoma ovarico
- resistente al platino

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Derivati delle antracicline

Valrubicina
Daunomicina o Daunorubicina
Idarubicina

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Valrubicina

C14
- estere valerico
P3
- porzione trifluoroacetamidica
effetto C14+P3
- aumento logP
- diffusione cellule tumorale
- intercalazione DNA
  - inibisco topo 2

<ul><li><p><strong><u>C14</u></strong></p><ul><li><p>estere valerico</p></li></ul></li><li><p><strong><u>P3</u></strong></p><ul><li><p>porzione trifluoroacetamidica</p></li></ul></li><li><p><strong><u>effetto C14+P3</u></strong></p><ul><li><p>aumento logP</p></li><li><p>diffusione cellule tumorale</p></li><li><p>intercalazione DNA</p><ul><li><p>inibisco topo 2</p></li></ul></li></ul></li></ul><p></p>

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Daunomicina o Daunorubicina

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Idarubicina: SAR e PK e impiego terapeutico

P4
- NO sostitutente metossilico
- facilita intercalazione
- aumetna la stabilità del complesso ternario
  - idarubicina-DNA-topoisomerasi 2
    - azione antitumorale
PK
- OS
- associata anche con altri farmaci alcune volte
impiego terapeutico
- leucemie
  - anche bambini

<ul><li><p><strong><u>P4</u></strong></p><ul><li><p>NO sostitutente metossilico </p></li><li><p>facilita intercalazione</p></li><li><p>aumetna la stabilità del complesso ternario</p><ul><li><p>idarubicina-DNA-topoisomerasi 2</p><ul><li><p>azione antitumorale</p></li></ul></li></ul></li></ul></li><li><p><strong><u>PK</u></strong></p><ul><li><p>OS</p></li><li><p>associata anche con altri farmaci alcune volte</p></li></ul></li><li><p><strong><u>impiego terapeutico</u></strong></p><ul><li><p>leucemie</p><ul><li><p>anche bambini</p></li></ul></li></ul></li></ul><p></p>

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Epirubicina: SAR e tossicità

epimero P4
- OH beta
riduzione alcol in C13
- → epi-rubicinolo
  - cardiotossico
    - 1/10 attività
ridotta tossicità a livello cardiaco
- conversione a epi-rubcinolo + riduzione anello chinonico
  - meno facile rispetto alla doxorubicina