Immunologi: Det innate immunforsvar

hvad er det innate imunsystem og hvad består det af?

kroppens første forsvar mod infektioner og vævsskade og består af hud, slimhinder og immunceller

hvordan reagere det innate IS og hvilket type forsvar viser det

reagere hurtigt og viser uspecifikt forsvar fordi receptorer genkender generaliserede mønstre

hvilke versioner af makrofagen findes?

rolige: vandre rundt

aggresiv: producere cytokiner som skylder inflammation

overordnet fra det innate til det adaptive immunsystem

barriere, genkendelse, respons og afslutning

hvad gør kemokiner

kemokiner er som slik for NG

NG kommer fra blodkarrene og hjælper med inflammation

hvad gør eosinofile og basofile

særlige immunceller som hjælper med større parasitiske reaktioner

hvad gør NK-celler

tjekker alle celler i vævet og hvis de mangler noget bliver de sendt i apoptose

Hvilke barrier findes ved det innate immunforsvar

fysiske, kemiske og biologiske forsvarsmekanismer

hvad benyttes til genkendelse

PAMP, DAMP, PRR’er og missing self

hvad er resp0nsen?

inflammation, rekruttering af immunceller feks og innate effektorer

hvad er afslutningen?

regulering, resolution og bro til det adaptive immunitet

den fysiske barriere?

epitel, cellekontakter, forhorning.

hvad er den kemiske barriere og et eks?

sekret der udskilles på overfladen, saliva

biologiske barriere?

mikrobiata som koncurrerer med hinanden om næring

hvad gør saliva?

fanger, fjerner, skader og hæmmer mikroorganismer

hvordan fanger, fjerner, skader og hæmmer saliva mikroorganismer

muciner binder til mikroorganismer og bliver angrebet

organismer fjernes ved synkning

defensiver, lysozym og lactoperoxidase kan skade cellemembranerne

lactoferrin begrænser næring ved at binde jern

hvordan er kontaktepitelets mekaniske styrke?

Er utæt og har større interaktion med mikroberne og har brug for beskyttelse.

Epitelet beskyttes via neutrofile granulocytter som tiltrækkes af kemokiner. Sker også når der ikke er inflammation. Men så er epitelet også mere utæt.

hvad sker der så med epitelet ved inflammation?

løsere cellekontakter tillader passage af væske og immunceller

hvad sker der under inflammation i kontaktepitelet?

Bakterierne kan også diffundere mellem epitelcellerne som gør der skabes cytokiner -> forsvar

1. Bakterier/biofilm ligger ved sulcus og afgiver PAMPs.

2. PAMPs trænger ind mellem epitelcellerne i kontaktepitelet, som er relativt utæt.

3. PRR på epitelcellerne genkender PAMPs → epitelcellerne aktiveres.

4. De aktiverede epitelceller producerer cytokiner og kemokiner:

   • Cytokiner → aktiverer og regulerer immunforsvaret/inflammationen.

   • Kemokiner → tiltrækker immunceller, især neutrofile granulocytter.

5. Neutrofile granulocytter migrerer gennem kontaktepitelet mod sulcus, hvor de forsøger at bekæmpe bakterierne.

6. Hvis vævets egne celler bliver beskadiget, kan de frigive DAMPs. DAMPs genkendes også af PRR og kan dermed forstærke den inflammatoriske reaktion.

hvad er PAMP?

PAMP kommer fra mikroorganismer, fx bakterier. Når PRR på epitelcellen genkender PAMP → epitelcellen aktiveres og producerer bl.a. cytokiner, kemokiner og antimikrobielle peptider.

hvad er DAMP?

DAMP kommer derimod fra vores egne beskadigede eller døende celler. DAMP genkendes også af PRR → immunforsvaret aktiveres og den inflammatoriske reaktion kan forstærkes.

hvad er missing self?

Missing self er en måde, som NK-celler bruger til at opdage unormale celler.

Normale celler har MHC klasse I på overfladen. Når NK-cellen ser MHC-I, får den et hæmmende signal → den dræber ikke cellen.

Nogle virusinficerede celler og tumorceller kan have meget lidt eller slet ingen MHC-I. Så mangler NK-cellen dette hæmmende signal = “missing self” → NK-cellen aktiveres og kan dræbe cellen.

hvad er PRR og hvor findes det

receptorer
findes på celleoverflader, i endosomer, i cellens cytosol og i kropsvæsker

hvilke typer PRR findes

TLR- familien og NOD-familien

hvad er TLR-fam?

sidder på celleoverfladen eller i endosomer → kan derfor genkende mikrobielle strukturer uden for cellen eller materiale, som cellen har optaget.

hvad er NOD-fam

 sidder i cytosolen → genkender især bakterielle komponenter, der er kommet ind i cellen.

hvad sker der når TLR eller NOD genkender et PAMP

cellen aktiveres og kan b.la. producere kemokiner og cytokiner

havd er opløselige genkendelsesmolekyler og hvad kan de

flyder frit i blod og vævsvæske og kan binde direkte til mikroorganismer. Når de binder til bakterien, mærker de den, så immunforsvaret lettere kan genkende og fjerne den – bl.a. ved opsonisering.

hvilke findes?

kollektiner

ficoliner

pentraxiner

C3

kollektiner?

feks MBL (mannose bindende lektin)→ binder mannose på bakterier.

ficoliner

acetylerede strukturer man normalt ik ser i humant væv

pentraxiner?

CRP (C-reaktivt protein) → binder til bl.a. fosfocholin på bakterier og beskadigede celler

C3?

C3 → kan bindes til mikrobens overflade.

hvordan genkendes genkendelsesmolekylerne?

Når de har bundet sig, bliver bakterien lettere genkendt af fx makrofager og neutrofile granulocytter, som kan fagocytere den.

hvad gør TNF og IL-1beta under inflammation?

aktiverer væv og endotel

hvad gør IL-8 og IL-6 under inflammation?

IL-8: rekrutterer neutrofile granulocytter

IL-6: forbinder lokale og systematiske reaktioner

hvordan reagere barrieren på inflamamtion?

cytokiner kan påvirke blodkar til at øge blodtilstrømningen til området, dette kan ske ved at afslappe de glatte muskelceller omkring karrene → øget tryk i vævene → væske øges

hvordan kan ektracellulært ATP fungere?

Ved vævsskade frigives ATP uden for cellerne → ekstracellulært ATP fungerer som DAMP.
eller ved stressede eller aktiverede celler sker der reguleret frigivelse

hvordan sker rekruttering af neutrofile granulocytter til vævet?

Først frigives TNF og IL-1β, som aktiverer endothelcellerne i blodkarret. Endothelcellerne begynder så at udtrykke bl.a. E-selektin og ICAM-1 og præsenterer kemokinet IL-8.

Neutrofilen binder først svagt til E-selektin, så den begynder at rulle langs karvæggen.

Når neutrofilen møder IL-8, aktiveres dens integrin LFA-1 → LFA-1 får høj affinitet og binder stærkt til ICAM-1 på endothelcellen → neutrofilen stopper.

Derefter bevæger neutrofilen sig mellem endothelcellerne og ud af blodkarret (transmigration) og følger koncentrationen af kemokiner hen mod infektionen (kemotaksi).

hvordan sker vævs-aktivering

lokalt producerede cytokiner, IL-1beta, TNF og IL-6 kan nå blodbanen og påvirke leveren, CNS og koglemarven feks

hvordan dræber NG bakterier i vævet?

Neutrofile kan genkende PAMP/DAMP via PRR, men de kan også genkende bakterier, der er blevet opsoniseret. tre måder:

Fagocytose → neutrofilen optager bakterien og dræber den inde i cellen.

Degranulering → neutrofilen frigiver indhold fra sine granula, fx enzymer, proteaser og reaktive iltforbindelser, som kan dræbe mikroorganismer uden for cellen.

NETs → neutrofilen frigiver sit DNA som et net, der kan fange mikroorganismer og hjælpe med at dræbe dem. DNA uden for cellen kan samtidig fungere som et DAMP.

det negative ved NG’s nedbrydning?

degranulering og NETs også kan skade kroppens eget væv. Fx kan neutrofilernes MMP-8 og MMP-9 (metalloproteaser) nedbryde ekstracellulær matrix, bl.a. bindevæv, under inflammation.

hvordan fungere fibroblasten under inflammation?

reagere, men langsomt

Har ikke samme receptorer til at genkende et problem. Kan ikke fagocytere. men kan danne væv som før inflammationen.

den opdager mikroberne med PRR

hvordan dræber NK-cellen den celle med misisng self?

Perforin → hjælper med at danne porer i målcellens membran.

Granzymer → kommer ind i cellen og starter apoptose.

NK-celler kan også frigive IFN-γ, som bl.a. aktiverer makrofager og styrker immunresponsen.

hvordan rekrutteres NK-cellerne?

 aktiveres/rekrutteres af cytokiner og kemokiner fra andre celler under infektion/inflammation.

hvad gør dendritceller?

 

Dendritceller findes ude i epitel og bindevæv, hvor de opdager PAMP og DAMP via PRR. De kan optage en mikroorganisme/antigen og nedbryde den.

Når dendritcellen har optaget antigenet, modnes den og vandrer via lymfen til den drænende lymfeknude. Her viser den dele af antigenet frem på MHC-molekyler til naive T-celler → T-cellerne aktiveres → det adaptive immunforsvar sættes i gang.

hvad er komplementsystemet?

en gruppe proteiner i blod og vævsvæske, som aktiveres ved infektion og hjælper immunforsvaret med at opsonisere mikrober → lettere fagocytose, skabe inflammation og tiltrække immunceller og ødelægge mikrober direkte ved at lave huller i deres membran

hvad udløser aktiveringen af KS

proteolytisk kaskade

eks på KS?

C3b sætter sig på bakteriens overflade → bakterien bliver opsoniseret → makrofager og neutrofile granulocytter kan lettere genkende og fagocytere den.

KS kan aktiveres på hvilke måder? navn

klassiske vej, alternative vej og lektin vejen

alternativ vej i KS?

C3 aktiveres spontant og kan sætte sig på overflader. Vores egne celler kan stoppe komplementaktiveringen, mens en mikrobe ofte mangler denne beskyttelse → aktiveringen fortsætter på mikrobens overflade.

lektiin vejen i KS?

MBL (mannose bindende lektin) eller ficoliner genkender bestemte kulhydratstrukturer på mikroorganismens overflade → binder til mikroben → MASP-proteaser aktiveres → de spalter C4 og C2 → der dannes C3-konvertase C4b2a som spalter C3 → C3a + C3b.

C3b → opsonisering → fagocytose

C3a/C5a → inflammation + rekruttering

C5b-C9 → MAC → hul i mikrobens membran

klassisk vej i KS?

Her har antistof (IgG eller IgM) allerede bundet til antigen på mikroben → C1q binder til antistoffet → C1 aktiveres → C4 og C2 spaltes → de danner C3-konvertase C4b2a som spalter C3 til C3a og C3b

C3b → opsonisering → fagocytose

C3a/C5a → inflammation og rekruttering

C5b-C9 → MAC → hul i mikrobens membran

hvad har alle tre veje til fælles?

De tre veje er egentlig bare tre forskellige måder at komme frem til aktivering af C3.

hvilken vej sker først?

alternative vej sker straks, lektinvej sker tidligt og klassisk vej sker først senere

hvad sker der hvis det aktiverede C3 ender på egne celler?

vores celler nogle komplementregulatorer, som hurtigt stopper processen.

Hvis det derimod ender på en bakterie, mangler bakterien disse regulatorer → derfor får komplementaktiveringen lov til at fortsætte og bliver kraftigt forstærket.

hvilke regulatorer findes og hvad gør de?

CD46 → hjælper med at inaktivere C3b/C4b, så de ikke fortsætter komplementaktiveringen.

CD55 → nedbryder/destabiliserer C3- og C5-konvertaser, så kædereaktionen ikke bliver forstærket.

hvordan sættes regulatorerne i sammenhæng med missing self?

den alternative vej er “missing-self-lignende”: mikroben mangler bl.a. disse beskyttende regulatorer. komplement fortsætter og bakterien angribes

hvad sker der når en virus er inde i cellen?

1. Den virusinficerede celle opdager viralt DNA/RNA via intracellulære PRR’er → cellen producerer type I-interferoner (IFN-α og IFN-β).

2. Interferonerne frigives og binder til receptorer på cellen selv og naboceller → de sætter cellerne i en antiviral tilstand, hvor virus får sværere ved at replikere.

3. Samtidig hjælper cytokiner/kemokiner med at aktivere og rekruttere NK-celler. NK-celler scanner cellerne, og hvis en virusinficeret celle fx har nedsat MHC-I (missing self), får NK-cellen mindre hæmning → den kan dræbe den inficerede celle ved apoptose.

4. Senere kommer det adaptive immunforsvar: CD8⁺ T-celler kan specifikt genkende viruspeptider præsenteret på MHC-I og dræbe de virusinficerede celler.  

hvad sker der når inflammationen afsluttes?

Når mikroberne er fjernet, rekrutteringen af neutrofile stopper, og cytokiner/andre inflammatoriske signaler nedbrydes eller fjernes.

De neutrofile, der allerede er i vævet, går i apoptose. Makrofager kommer og fagocyterer de døde neutrofile og rydder op i vævet.

Til sidst repareres epitel/barriere, blodkar og bindevæv, så vævet vender tilbage til normal tilstand (homeostase).

hvordan er overgangen til det adaptive immunforsvar?

går fra det medfødte immunforsvar ude i vævet → det adaptive immunforsvar i lymfeknuden.

Ved fx inflammation i gingiva optager dendritceller antigen fra bakterierne. Signaler fra infektionen får dendritcellen til at modnes og vandre gennem lymfekar til den drænende lymfeknude.

I lymfeknuden møder dendritcellen naive T-celler og præsenterer antigenpeptidet på MHC-II til CD4⁺ T-celler → dermed kan det adaptive immunrespons starte.