Chapitre 12 : le couple ligand/récepteur et les messagers seconds

Quels sont les différents types de modalités de communication entre les cellules d’un organisme pluricellulaires ?

Para/Juxtacrine : libération + diffusion d’une substance passive vers les cellules voisines

Autocrine : libération d’une substance agissant sur la cellule même

Endocrine : libération d’une substance dans le sang agissant sur une cellule à distance.

(+ Exocrine → phéromones, mais quasi plus utilisé chez l’humain)

Que peut-on dire de cette affirmation ? Les substance endocrine libérées peuvent avoir des natures très différentes (peptides, lipides, stéroïdes, petites protéines,…) interagissant avec le récepteur, molécule allostérique à activité modulée par la fixation du ligand (généralement une liaison covalente).

Qu’elle est fausse. Tout le début est vrai, sauf la dernière partie : la liaison ligand-récepteur n’est jamais covalente.

Quelles sont les 3 localisations principale des récepteurs ?

Récepteurs membranaires (protéines surtout, interaction avec substance hydrophiles).

Récepteurs cytoplasmiques (interaction avec substances lipidiques ou stéroïdiennes puisque perméable à la membrane)

Récepteurs nucléaires (surtout sensibles aux hormones thyroïdiennes)

En général, les récepteurs se trouvent sur des rafts.

Quels sont les différents types de récepteurs ?

Récepteur avec activité enzymatique intracellulaire

Canaux ligand-dépendants

Récepteur couplé à des protéines G

Récepteur intracellulaire pour ligand lipophile

Le ligand modifiant le fonctionnement cellulaire ou/et l’expression de certains gènes

Quels sont les différents moyens de régulation des récepteurs ?

Up-régulation et down-régulation, modulant la densité de récepteurs membranaires

Régulation homologue (messagers secondaires augmentent l’éventail de réponses possibles) et hétérologue (stimulation de la synthèse d’un récepteur à un autre ligand)

Qu’est-ce qu’un second messager ?

Molécule produite suite à l’interaction entre un ligand et un récepteur, servant généralement à transmettre le signal.

Comment un ligand peut-il provoquer la production d’AMPc ?

Par liaison sur un récepteur particulier qui active l’adénylate cyclase, produisant l’AMPc àpd ATP. Attention, cette enzyme est uniquement retrouvée sur la face cytosolique.

Qu’est-ce qu’une protéine G ?

Protéine interrupteur, interagissant avec la guanine du GDP (conformation inactive) ou du GTP (changement de conformation pour l’activer). L’enzyme est désactivée par la lyse du GTP tandis que le GDP rend la liaison possible entre le GTP et l’enzyme.

Qu’arrive-t-il à l’AMPc après sa production par l’adénylcyclase ?

Il est dégradé par une autre enzyme, la cAMP-phosphodiestérase, ce qui provoque la fin du signal.

Quelle famille de protéines voit son activité modulée par le cAMP ?

La PKA (Protéine Kinase dépendante du cAMP), qui phosphoryle des résidus de sérine ou thréonine (la PKA ciblant surtout des enzymes à activité modulée par la phosphorylation).

Décrire le mécanisme d’activation de la PKA

PKA inactive est sous forme de tétramère (2 sous-unités = pseudo-substrats inhibant l’enzyme). Lors de la liaison de l’AMPc, les pseudo-substrats voient leur affinité pour le site catalytique diminuer, libérant l’enzyme (4 AMPc nécessaires).

En quoi le calcium est-il un messager secondaire inhabituel ?

Car l’activité est modulée par ses variations de concentrations, et non par une synthèse/destruction de la molécule.

La concentration calcique varie uniquement grâce à des canaux voltage-dépendants. V ou F ?

Faux, ils y participent bien mais des canaux étirement-dépendants ont la même fonction.

Quels types de protéines sont impliquées dans la régulation de la concentration calcique ?

Protéines tampons (faible affinité mais capacité haute → fixent beaucoup de Ca²⁺ mais peu réactives en concentration faible ; calséquestrine, calréticuline, paravalbumine).

Protéines senseurs (affinité haute mais capacité basse → fixent peu de Ca²⁺ mais réagissent à de très faibles variations de concentration ; calmoduline, troponine).

Pour les 2 : structure en EF-hand.

Dans quel mécanisme est impliquée la troponine ?

Déclenchement de la contraction musculaire. Troponine = complexe de 3 protéines (TnI, TnC, TnT).

Dans quel mécanisme est impliquée la calmoduline ?

Transduction de messages et régulation de voies métaboliques. Elle peut fixer 4 Ca²⁺ via 2 domaines globulaires carboxy-terminaux à grande affinité avec le calcium, les 2 domaines étant liés par une hélice α.

Quel rôle ont les inositol phosphate (+ citer leur 3 formes principales) et les lipides membranaires ?

Messagers secondaires produits au niveau de la membrane.

Phosphatidylinositol, phosphatidylinositol-4P, phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (celui-ci libérable àpd phospholipides membranaire grâce à la phospholipidase C, formant 1 diacylglycérol + inositol-1,4,5-triphosphate).

Seules les phospholipidases β et γ sont impliquée dans la signalisation cellulaire. V ou F ?

Vrai, la β étant activée par des protéines G et la γ par des récepteurs à la tyrosine kinase.

Une protéine phosphorylée change de conformation et donc de fonction. Mais où le phosphate supplémentaire est-il généralement fixé ?

Sur l’OH d’une sérine, tyrosine ou thréonine, AA à structure si proche qu’une seule kinase suffit pour les phosphoryler tous les 3.

Que se passe-t-il lors de la liaison du facteur de croissance (EGF) sur le tyrosine kinase récepteur ?

Dimérisation du récepteur, provoquant une transphosphorylation des récepteurs. Résidus phosphorylés alors reconnus par des protéines porteuses de domaines SH2 et PTB, provoquant le regroupement des protéines, dont l’activité est modifiée, au niveau de la membrane.

Qu’est-ce que le NO et à quoi sert-il ?

Gaz et radical libre extrêmement réactif, devenant soit NO⁺ ou NO^-, hydro- et liposoluble. Produit par la synthase de l’oxyde nitrique (àpd arginine), il est impliqué dans les mécanismes de régulation cellulaire (effet myorelaxant sur muscles lisses) et utilisé comme neurotransmetteurs.

Quelles sont les dérivés principaux de la NOS (synthase de l’oxyde nitrique) ?

bNOS (enzyme cérébrale), calcium dépendante.

macNOS (enzyme des macrophages), dont le NO est impliqué dans la destruction des bactéries.

iNOS : forme inductible, existant telle quelle mais beaucoup plus active sous forme de dimère.

Une intoxication au CO, en plus de provoquer une asphyxie par fixation sur l’hémoglobine, a également un impact sur les enzymes NOS. V ou F ?

Vrai, car la structure de ces enzymes contient un groupement hémique (en plus d’un domaine d’interaction avec la calmoduline).

Quels sont les principaux ligands liposolubles ?

Dérivés du cholestérol (corticoïdes, minéralocorticoïdes, hormones sexuelles, vitamine D)

Hormones thyroïdiennes

Vitamine A et rétinoïdes

(Transport dans le plasma assuré par des protéines transporteuses dont l’albumine).