💊7. gyak.: Az extrapiramidális rendszerre ható szerek; nootróp szerek, Neurodegeneratív betegségek gyógyszerei

A22.

Kötelező hatóanyagok

Levodopa

Carbidopa

Entacapon

Ropinirole

Pramipexole

Selegiline

Rsagilin

Amantadine

Procyclidine

Memantine

Rivastigmine

Donepezil

Tetrabenazin

Piracetam

Neurodegeneráció

Az idegsejtek progresszív degenerációja és/vagy elhalása

Neurodegeneráció etiológiája

Életkor

Genetiks/öröklődés

Metabolikus zavarok

Trauma

Környezeti faktorok (pl. toxinok)

Arteriosclerosis

Gyulladásoso betegségek

Autoimmun folyamatok

Prion

Vírusfertőzés

LEgfontosabb neurodegeneratív kórképek

Parkinson-kór

Huntington chorea

Alzheimer-kór

Vaszkuláris dementia

Wilson-kór

Amyotrophiás lateralscleroidi/frontotemporális demencia (ALS/FTD)

Spinalis muscularis atrophia (SMA)

Neurodegeneratív kórképek jelentősége

2019 → 55 millió ember

2030-ra 80 milliót, 2050-re 139 milliót várnak

Gazdasági vonzat ~2trillió dolllár/év

NEurodegeneráció mechanizmusa

Neuron diszfunkció

Excitotoxicitás

Hibás DNS javítás

Hibás RNS metabolizmus

Nukleáris export hiba

Károsodott fehérje homeosztázis

Oxidatív stressz

Mitokondrium diszfunkció

Autofágia zavara

Gyulladás

Kalcium és lipid homeosztázis zavara

Károsodott vezikula trasznport

Glia sejtek diszfunkciója

Legfontosabb neurodegeneratív kórképek patológiája

Alzheimer: amyloid beta, tau

Parkinson kór: alfa-synuclein

ALS/FTD: TDP-43

Parkinson kór prevalencia

~1% 65 lv feletti

~4-5% 85 év felett

Az esetek 10%-a 40 éves kor körül alakul ki

Parkinson-kór etiológia

A pontos etiológia ismeretlen

Életkor

Genetikai faktorok

Környezeti tényezők (toxinok)

Neuroleptikumok

Encephalitis

Stroke

Parkinson-kór tünetei

kifejezéstelen arc

Görbült hát

Előredőlt felsőtest

Csökkent karlengés

Remegő végtagok

Merev végtagok, törzs, nyak

T: tremor, R:igiditás, A: akinézia, bradykinézia, hypokinézia, P:posture

Egyéb parkinsonos tünetek

Számos egyéb agyi struktúra érintett → nem motoros és egyéb tünetek is megjelennek

Alvási problémák, szaglás elvesztése, kisebb kézírás, vizelési,/székelési problémák, depresszó, szorongás, dementia

Parkinson-kór prognózis

Akinetikus-rigid forma → rossz prognózis

Tremor-domináns forma → lassú progresszió

Parkinson kór lefolyása, tünetek megjelenése

Preszimptomatikus szakasz

• Akár 20 évvel a klinikai megjelenés előtt

• Szaglás elvesztése

• Székelési/vizelési problémák

• Íráskép változása

Nem motoros szakasz

• Alvászavar

• Depresszió

• Szorongás

Klinikai megjelenés → motoros szakasz

• TRAP

• Testtartás változása

• Bizonytalan járás

• Egyensúly problémák

• Dementia

Extrapiramidalis motoros rendszer

Direkt útvonal = mozgás kezdeményezés

Indirekt útvonal = mozgás gátlás

Dopaminerg hangolás = megerősített mozgás kezdeményezés

Kolinerg hangolás = megerősített mozgás gátlás

Pyramidalis pálya

Akaratlagos izommozgás megvalósulásáért felel

Glutamáterg

Motoros cortexből

Extrapiramidalis motoros rendszer - Direkt útvonal

Extrapiramidalis motoros rendszer - Indirekt útvonal

Extrapiramidalis motoros rendszer - Kolinerg hangolás

Extrapiramidalis motoros rendszer - Dopaminerg hangolás

Parkinson kór molekuláris oka

Dopamin hiány van

Kiesik a hangolás → megerősített mozgás kezdeményezésért felel

Kevés dopamin → kolinerg túlsúly → megerősített mozgás gátlásért felelős

Dopaminhiány lehetséges okai Parkinson kórban

Oxigén szabadgyökök neurotoxicitása

• A dopamint a MAO-B metabolizálja

• Szabad oxigéngyökök képződnek

• A dopamin “dopaminerg” neuronkiller

Vírusfertőzés → a spanyolhátha járvány utáni encephalitis letargica a bizonyíték

Toxicitás elmélet → MPTP szelektív toxicitása támogatla

Neuroleptikumok

Mutáció

Parkinsonkór kezelési lehetőségei

Dopamin oldal

• Szubsztitúció

• MAO-B gátlól

• COMT-gátlók

• Dopamin agonisták

Acetilkolin oldal

• Cetnrális kolinolítikumok

Szubsztitúciós terápia

A dopamin nem jut át a vér-agy gáton, “visszapattan”

A levodopa átjut és ott a dopa-dekarboxiláz hatására dopaminná alakul

A levodopát a vér oldalán is alakítja a dope-dekarboxiláz dopaminná → működése szelektíven gátolható

A levodopát a katekol-O-metiltranszferáz átalakíthatja 3-O-metildopává → működése gátolható

Levodopa jellemzői

Jó felszívódás

t_max: 1-2 óra (amennyi idő alatt eléri a csúcskoncentrációt)

Felezési idő: 1-3 óra

Súlyos formánál alkalmazzák

Carbidopa jellemzői

Dopa-dekarboxiláz gátló szer → nem bomlik le kint a levodopa → könnyebben, nagyobb eséllye jut be

A levodopa penetréciója 12%is fokozható

Levodopa ~ negyedére csökkenthető a monoterápiához képest

Levodopa + Carbidopa mellékhatások

Perifériás:

• Hányinger

• Hányás

• Arrythmia

• Orthostaticus hypotonia

Centrális:

• Izgatottság

• Alvászavar

• Halucináció

• EufóriaImpulzus kontrol zavarok (szerencsejáték, hiperszexualitás) a mesolimbikus dopaminderg pályák stimulációja miatt

• Magas koncentrációnál dyskinesia

Pszichotikus betegeknál kontraindikált

Entacapon

COMT-gátló

Megnyújtja a levodopa hatását

Levodopa + carbidopa + entacapon kombináció előnye

Csökkenti a motoros fluktuációk intenzitását

Parkinson kór terápiás abalk

End of fose akinesia

• Hatástartam rövidül

• Keskenyebb dozírozáci intervallumok

• Normál mozgás nem biztosítható

Levodopa effektív féléletidő csökken

Preszinaptikus tárolási problémákPosztszinaptikus transzkripciós változások dopaminerg sejtek pusztulása miatt

On-off jelenség

• Hirtelen változások a mozgáskonstrollban

• Levodopa indukálta choreothertoid dyskinesia váltakozik akinesiával

Parkinson terápia - MAO-B gátlók

Az agyban a monoamin oxidáz B átlalakítja a dopamint DHPA-á

A dopamin metabolizmust gátoljuk

Fokozódik a DA felszabadulás és gátolt a visszavétel

Fokozza a szuperoxid dizmutás és kataláz aktivitást → anphetamin, metamphetamin

Pl. Selegiline, Rasagiline

Selegilin jellemzői

MAO-B gátló

Késlelteti és csökkenti a levodopa igényet

Nem okoz “sajtreakciót”

Rasagilin jellemző

Selegilinnél erősebb MAO-B

De nem levodopa spóroló

Parkinson-kór terápia - DA-receptor agonisták

Pl.: Pramipexole, Ropinirole

Mellékhatások:

• Ergotnál biztoságosabbak

• Levodopához hasonlóak, de az akut hatások (pl. hányinger) súlyosabbak

• Nappali fáradtság, álmosság_2a

Parkinson-kór terápia - Amantadin

Eredetileg antivirális gyógyszer - influenza prevenció

Gyengébb, mint a levodopa, tolerancia alakul ki ellene

DA szintézis fokozás, felszabadítás fokozás, visszavétel gátlás

NMDA antagonista

Adenozin_A2-receptor antagonista

Terápiás fontosság akinetikus krízisben - 48 óránál hossszabb akinezis (infúzió)

Főleg pszichés mellékhatások: alvászavar, nyugtalanság, görcsök

Parkinson-kór terápia - Centrális kolinolítikumok

Pl.: Procyclidine

Muszkarinos Ach-receptor gátlás

Főként gyógyszer-indukálta Parkinson-szindrómában (antipszichotikumok)

Jó hatás tremorra, rigiditásra kevésbé, minimális hatás hypokinesia ellen

Mellékhatások: zavartság, nyugtalanság, hallucináció, szájszárazság, glaucoma, obstipáció, tachicardia (lásd atropin)

Parkinson-kór terápiás stratégia

1. MAO-B gátlók

2. MAO-B gátlók + amantadin

3. MAO-B gátlók + amantadin + DA-R agonista

4. MAO-B gátlók + amantadin + DA-R agonista + COMT gátló

5. Levodopa + Carbidopa + Entacapone

Huntington chorea

Autoszomális domináns öröklődésű betegés, 100%os penetrécióval

Huntingtin expanzió - CAG (Gln) 36-40 ismétlődés és több

Nagyobb ismétlésszám korábbi megjelenést eredményez

Putamenben, nucleus caudatusban lecsökken a GABA, Ach hatás

Egyensúlyeltolódás dopamin felé → megerősített mozgás kezdeményezés

Huntington chorea tünetek

Motoros: choreoatheroid dyskinesia

Kognitív, konatív: dementia, személyiségváltozás, absztrakt gondolkodás csökkeése, viselkedésváltozás

Pályák korai Huntingonnál

Pályák késői Huntingtonnál

Korai Huntington terápia

GABA agonisták (baclofen, benzodiazepinek-off label)

Monoamin deplétorok a DA csökkentésére: tetrabenazin

DA-R antagonistásk: antipszichotikumok (haloperidol, tiaprid)

Mellékhatás: parkinzonizmus, depresszió, szorongás

Alzheimer-kór

Az összes fementia kb. 60%a

Lehetséges okok:

• Életkor

• Genetika

• Koponyasérülés

• Depresszió

• Hypertónia

Dementia

A kognitív funkciók (gondolkodás, memória) folyamatos és fokozatos romlása

Később az érzelmi élet is károsodik (Affektív zavar) és csökkennek a motivációk

Alzheimer kór lefolyása

Rövidtávú memória romlása

Apraxia = probléma a motoros tevékenységek kivitelezésével (pl. öltözködés
Nyelvi problémák: egyre kevesebb szó használata, a beszéd folyékonysága csökken, akadozik

Mozgászavarok
Hosszútávú memória is romlik
Viselkedésváltozásaok: agresszió, irritabilitás, hangulati ingadozások

Extrém apátia, mozdulatlanság, magasabb funkciók elvesztése

Alzheimer-kór patomechanizmusa

Kolinerg neuronok pusztulnak, csökkent Ach transzmisszió a hipocampusban

Amyloid kaszkád elmélet: EC patológiás béta-amyloid felhalmozódás

Tau hipotézis: IC hiperfoszforilált tau fibrillumok felhalmozódása, mikrotubulus dezintegráció, a citoszkeleton összeomlik

Alzheimer kór terápia

Acetilkolinészteráz gátlók

• Rivastigmin, Donepezil

• Mellékhatások

  • GI: hányás, hasmenés

  • Agitáció

  • Insomnia

NMDA antagonisták

• Memantin

Alzheimer-kór egyéb kezelési lehetőségei

Amyloid ellenes antitestek (egyelőre nincs siker → erős mellékhatások: agyi ödéma, mikroinfarctusok)

Amyloid vakcina → az immunrendszer ismerje fel a béta-amyloidot (egyelőre nincs siker)

Antioxidánsok: selegilin

Nootróp szerek: piracetam

Vaszkuláris demencia

Apró infarctusok az agy érrendszerében

Vaszkuláris demencia tünetei

Motoros: mozgászavaros, nehéz beszéd, beszédképtelenség

Kognitív, konatív: dementia, tanulás romlása, absztrakt gondolkodás csökkenése

Vaszkuláris dementia kezelése

Nootróp szerek → Piracetam, gingko biloba

Neuronális hatás

Mikrocikulációs hatás

Enyhe stimuláló hatás

ALzheimerhez hasonlóan (Mo.-on nem jellemző)

Vaszkuláris dementia kezelés - Neuronális hatás

Membrán stabilizálás

O₂ és géükózfelhasználás javítása

Neurotranszmitter aktivitás fokozása

Vaszkuláris dementia kezelés - Mikrocirkulációs hatás

Thrombocyta aggregáció gátlás

VVT rigiditás csökkentés

Értónis fenntartása

Wilson-kór

A rézháztartás zavara

A naponta bekerülő 1-2 mg réznek normál esetben csak egy része (0,75 mg) marad a szervezetben, a többi az epével (90%) vagy a vizelettel (10%) ürül

Autoszomális recesszív

ATP7B gén nem működik a hepatocytákban→ nem készülnek szekréciós vezikulák, illetve réz szállító fehérjék

Réz felhalmozódás Wilson kórban

Májban: cirrhosis, hepatocelluláris carcinoma, portális hypertónia, esophagus varixok

Agyban

Kayser-Fleicher gyűrű látszik a szemben

Wilson-kór tünetek

Motoros: Parkinson-szerű tünetek, mozgászavarok, tremor, nehéz beszéd

Kognitív, konatív: fementia, személyiségváltozás

Pszichiátriai: pszichózis, epileptiform görcsök

Wilson-kór kezelése

Fémkelátorok (D-penicillamin, trientin)

Cu felszívódás gátlása → cink

Rézszegény diéta

Amyothrophiás lateralsclerosis/frototemporalis demencia (ALS/FTD)

Spektrum

Kevert, progresszív spasztikus és petyhüdt (paralítikus) bénulás jellemzi

A túlélés 2-4 év

ALS/FTD tünetek

Motoros: paralysis, dysarthria

Kognitív, konatív: személyiség- és viselkedésváltozás, aphasia, dementia, tanulás romlása

ALS/FTD kezelés

(Riluzol)

Na⁺-csatorna blokkolás

A túlélést átlagosan 2 hónappal nyújta meg

SPinalis muscularis atrophia (SMA)

Autoszomális recesszív genetikai betegség

Az izomsejt túlélését hivatott fehérje kermelődik egészséges emberben az SMN1 génről (survival of motor neuron 1), ilyenkor viszont hibás → nem termelődik fehérje

SMN2 speudogén(ek) szerepe SMA-ban

Az SMN2 az SMN1nek a “másolata” egy másik helyen, ami képes ilyen szükséges fehérjéket termelni, csak sokkal kisebb mennyiségben

Alapvetően elenyésző a termelés

Minél több kópiában van jelen, annál enyhébb lesz a betegség

SMA tünetek

Izomgyengeség, hypotonia, faszcikuláció, ínreflexek megszűnése, izomsorvadás

Sorrend: nyak, törzs, végtagok, légzőizmok

SMA kezelése

intron 7-ben lévő splice szekvenciát gátló siRNS (nusinersen)

• növeli az inklúziót az SMN2 mRNSbe

• injekció, telítés után 4 havonta, intrathecalisan

• Mellékhatások: fejfájás, hányás, hátfájás

Adeno-asszociált vírus alapú génterápiás készítmény

• Humán SMN1 gént viszi be

• Mellékhatás: súlyos májkárosodás