Farmakologi

Farmakokinetik, farmakodynamik och ANS.

Vad är farmakokinetik och farmakodynamik?

Farmakokinetik: hur läkemedel rör sig i kroppen.

Farmakodynamik: Hur läkemedel utövar sin effekt.

Vad är ANS farmakologi?

Hur adrenerg och kolinerg signalöverförning påverkas av farmaka.

Vilka farmakokinetiska faser finns?

1. Absorption: Upptag av LM till blodbana.

2. Distribution: Fördelning av LM i kroppen.

3. Elimination: Avlägsnande av LM genom metabolism och utsöndring.

Vilka jämvikter finns?

Jämviktskoncentration: mängden tillfört LM = mängden eliminerat LM

Distributionsjämvikt: distribution till vävnad = redistribution.

Vilka egenskaper påverkar LM kinetik?

Egenskaper hos LM påverkar vävnadsdistributionen;

• Vattenlösliga: Utsöndras via njurar.

• Fettlösliga: konjugeras i levern för att bli vattenlösliga.

Vilka faktorer påverkar LM absorption?

Administrationssätt: enteral eller parenteral tillförsel (utanför mag-tarmkanal).

Beredningsform: Vanliga tabletter eller brustablett.

Injektion: Intravenöst, intramuskulärt eller subkutant.

Egenskaper: Fettlöslighet, storlek, joniseringsgrad.

Hur transporteras läkemedel till cellen?

Vanligtvis transcellulärt. Det sker i fri form och följer koncentrtionsgradienten.

Vad är presystemisk metabolism?

Den metabolism ett LM genomgår innan det når systemkretsloppet. Det är mag-tarmkanalen → vena porta → lever → systemkretslopp.

Vad är biologisk tillgänglighet?

Biologisk tillgänglighet (F) anger hur mycket av LM som når systemkretsloppet och påverkas av 2 variabler:

• Absorptionsgrad

• Presystemisk metabolism

F = Given dos - ej absorberad dos - presystemiskt metaboliserad dos / totalt given dos.

Vad är F vid IV administration vs peroral?

IV: 100 %

Oralt: varierar

Vad påverkar distributionen av LM?

• Blodflöde

• Barriärer (blod- hjärnbarriär tex)

• Fettlöslighet

• Andel bunden till protein

• Joniseringsgrad (pH-beroende laddning)

Vilka läkemedelsbindande plasmaproteiner finns?

Albumin

Alfa-glykoprotein

Lipoproteiner

Vad är fördelningsrum?

Den fria fraktionen av LM kan spridas till olika fördelningsrum:

1. Plasma

2. Intracellulärt

3. Fettvävnad

Vad är distributionsvolym (Vd)?

Förhållandet mellan den totala mängden LM i kroppen jämfört med koncentrationen i plasman (blodet) vid SAMMA tidpunkt (enhet: liter eller kg). Vd = dos / plasmakoncentration.

Vd påverkar halveringstiden.

Hur sker metabolism av LM i levern?

Två faser:

1. Metabol omvandling via cytokrom P-450 enzymer så att LM blir reaktivt. Reduktion, oxidation eller hydrolys.

2. Konjugering med glukuronid och sulfatgrupper för att de ska bli vattenlösliga.

Vad är det enterohepatiska kretsloppet av LM?

Läkemedel som utsöndras med gallan kan reabsorberas i tarmen där konjugeringar kan brytas upp och substansen blir åter fettlöslig. Detta ger en längre halveringstid. Till exempel morfin och österogen.

Vad är halveringstid (första ordningens kinetik)?

Plasmakoncentrationen som sjunker av LM per tidsenhet. När enzymer har kapacitetsöverskott är halveringstiden konstant.

Vad är mättnadskinetik (nollte ordningenskinetik)?

Läkemedlet elimineras med en hastighet (inte halveringstid) som är konstant. Enzymerna är mättade vilket gör att eliminationshastigheten blir konstant vid ökande koncentrationer.

Vad är steady state av ett läkemedel?

Målsättningen är att patienten ska ha en jämn plasmakoncentration övertid som ka ligga inom det terapeutiska området (effekt). Annars får man biverkningar eller utebliven effekt.

Efter hur många halveringstider brukar ett läkmedel elimineras helt?

4-5 halveringstider.

Vad är LM målproteiner?

• Receptorer

• Jonkanaler

• Tranportproteiner

• Enzymer

LM kan vara agonist eller antagonist.

Vad är dos-responssambandet?

Responsen ökar när dosen LM ökar. EC₅₀ anger den koncentration av ett läkemdel som behövs för att utlösa 50% av den maximala responsen.

Vad betyder begreppen potens och efficacy?

Potens: vilken koncentration av ett LM som krävs för att uppnå EC₅₀. Avläses på koncentrations-axeln.

Efficacy: den maximala effekten ett LM producerar. Avläses på respons-axeln.

Vad är Kd?

Det är en jämviktskonstant som anger när hälften av receptorerna har ockuperats av liganden. Där ockupansen är 50%. En ligand med HÖG affinitet för sin receptor har en lågt Kd-värde.

Vad betyder begreppet receptorreserv?

Maximal efficacy (respons) kräver inte alltid 100% ockupans av receptorerna. När det finns ett överskott på receptorer kallas det en reserv. Det hjälper cellen att spara på signalmolekyler och ökar känsligheten för låga ligandkoncentrationer. Här kommer EC₅₀-värdet att vara < Kd-värdet.

Vad är skillnaden på affinitet och efficacy?

Affinitet: sannolikhet att ligand binder till receptor.

Efficacy: mäter ifall det genereras en respons vid bindning.

Vilka typer av agonister finns?

• Full agonist: Ger maximal efficacy.

• Partiell agonist: Ger partiell efficacy.

• Invers agonist: Minskar grundaktivitet hos receptor.

Vilka 3 teorier finns för hur liganden aktiverar receptorn?

• Ligandinduktion: När ligand binder aktiveras receptorn genom konformationsändring.

• Konformationselektion: Liganden har affinitet för antingen en inaktiv eller en aktiv forma av receptorn och kommer stabiliserar denna konformation.

• Two-state model: Fulla agonister har affinitet för receptorn i dess aktiva konformation och en invers för dess inaktiva konformation.

Enligt two-state model, vad blir skillnaden mellan en full och partiell agonist?

Vilka typer av antagonister finns?

Antagonister ger ingen efficacy vid bindning:

• Antagonist: binder till receptor och förhindrar kroppsegna agonister.

• Kompetitiv antagonist: konkurrerar om samma bindningssäte som agonist.

• Icke-kompetitiv antagonist: binder till ett annat säte än agonist (allosteriskt).

Hur påverkar kompetitiva vs icke-kompetitiva receptorer potensen och efficacy hos agonisten?

Kompetitiv: Påverkar endast potensen; ifall den konkurrerar ut antagonist och binder in kommer efficacy (respons) att vara samma.

Icke-kompetitiva: Påverkar endast efficacy, här kan agonist fortfarande binda in men det förblir inaktivt; ingen efficacy (respons).

Hur påverkar receptorns selektivitet dess biverkningsprofil?

En selektiv ligand har högre affinitet för en viss receptor vilket ger ett mer spesifikt svar. Biverkningar uppstår när ett LM påverkar flera olika proteiner; inte bara målproteinet.

Vilka transmittorer finns i ANS?

Preganglionärt: ACh → nikotinreceptorer.

Postganglionärt:

• sympaticus: noradrenalin → adrenerga receptorer

• parasympaticus: ACh → muskarina receptorer.

Vilka acetylkolinreceptorer finns (kolinerga)?

Muskarina:

• M1-M5

• G-protein-kopplade

• Glattmuskulatur, hjärta och körtlar

Nikotin:

• Jonkanaler

• Binjuremärg

Vad gör M1-M5?

De udda (M1, M3 och M5) stimulerar PLC.

De jämna (M2 och M4) inhiberar cAMP.

På vilka sätt kan kolinerg signalöverförning påverkas av LM?

1. Agonister: verkar som acetylkolin.

2. Antagonister: antikolinerga, används vid tex bradykardi och urininkontinens.

3. Hämmar nedbrytning: reversibla eller irreversibla kolinesterashämmare → ökat cellsvar.

4. Påverkar Ach frisättning: minskad ach-frisättning.

Hur sker nedbrytning och upptag av adrenalin/noradrenalin?

Nedbrytning: MAO i axon. COMT i målcellen.

Upptag: NET till nervcell och EMT till målcell.

Vilka fysiologiska effekter finns av 𝛼-adrenerg receptorstimulering?

𝛼1: stimulerar PLC. Sammandragning av glattmuskler i kärl, glattmuskulatur osv.

𝛼2: inhiberar cAMP. Hämmar noradrenalinfris

Vilka fysiologiska effekter finns av β-adrenerg receptorstimulering?

β1: hjärta. Ökar hjärtfrekvens och kontraktion.

β2: glattmuskel, lever, skelettmuskel. Stimulerar bronkodilatation, vasodilatation och glykogenolys.

β3: fettvävnad, urinblåsa. Lipolys och relaxation av urinblåsa.

Hur sker adrenerg reglering av kärltonus?

𝛼1 och β2 ger en gemensam effekt.

Hur kan farmaka påverka adrenerg signalöverförning?

1. Agonister: Olika agonister.

2. Antagonister: Blockerar.

3. Nedbrytning: Hämmar tex MAO. Här kan noradrenalin ej brytas ner.

4. Frisättning: Tas upp via NET och ökar frisättning från vesiklar. Fuckar systemet.

5. Återupptag: Dessa hämmar NET vilket gör at det kan verka längre. Tex antidepressiva.

Hur bryts acetylkolin ner i nervceller och hur kan det hämmas?

Ach kommer att brytas till acetat och kolin med kolinesteras.

LM kan vara kolinesterashämmare:

• Irreversibla: mycket långsam hydrolys (veckor)

• Reversibla: långsam hydrolys (timmar).