Neuronal and Hormonal Communication.

Nerve- og muskelceller er excitable

• De har et hvilemembranpotentiale (typisk –70 mV)

• De kan lave hurtige, elektriske ændringer → signaler

Ændringer i membranpotentiale:

• Depolarisering: membranen bliver mindre negativ (fx –70 → –40 mV)

• Repolarisering: tilbage mod hvile (fx –40 → –70 mV)

• Hyperpolarisering: membranen bliver mere negativ end hvile (fx –70 → –80 mV)

Signaler skabes af ionbevægelse:

• Når fx Na⁺ strømmer ind → depolarisering

• Når fx K⁺ strømmer ud → hyperpolarisering

Ændringer skyldes ændringer i permeabilitet – altså åbning/lukning af ionkanaler

4 typer gatede ionkanaler

Kanaltype	Åbnes af:
Spændingsstyret	Ændringer i membranpotentiale
Kemisk styret	Binding af neurotransmitter
Mekanisk styret	Stræk/deformation
Termisk styret	Temperaturændringer

To typer elektriske signaler:

• Graded potentials → korte afstande

• Action potentials → lange afstande

Hvad er en synapse?

• En forbindelse mellem to neuroner, eller mellem neuron og muskel/kirtel

• Her videreføres signalet fra en celle til den næste

To hovedtyper af synapser:

Type	Kendetegn
Elektrisk synapse	Direkte ionstrøm via gap junctions Meget hurtig, ufiltreret, to-vejs Findes fx i retina, hypothalamus, og hjertemuskulatur
Kemisk synapse	Mere almindelig i hjernen Neurotransmittere frigives fra presynaptisk neuron og binder til receptorer på postsynaptisk neuron Énvejs og mere kontrolleret/reguleret

Klinisk perspektiv: Multipel sklerose (MS)

• En autoimmun sygdom, hvor myelin ødelægges

• Signaler går langsommere eller blokeres helt

• Symptomer: træthed, muskelproblemer, synsforstyrrelser

• Myelin ødelæggelse hæmmer AP-ledning

Kemisk synapse – anatomi:

• Presynaptisk neuron: sender signalet, via synaptic knob

  danner og frigiver neurotransmittere (har synaptiske terminaler)

• Synaptic cleft: rummet imellem neuronerne

  for bred til elektrisk strøm → neurotransmittere bruges

• Postsynaptisk neuron: modtager signalet, via receptorer

  modtager signal via dendritter eller cellekrop

  
  

Signalet er énvejs: kun fra presynaptisk til postsynaptisk celle.

Regeneration: PNS vs. CNS

Nervetype	Kan regenerere?	Hvorfor / hvorfor ikke?
PNS (perifer)	✅ Ja	Schwann-celler rydder op og guider axonet gennem en regenerationstunnel
CNS (central)	❌ Nej	Oligodendrocytter udskiller væksthæmmende proteiner (i stedet for vækstfremmende)

Resultat: PNS-skader kan hele, CNS-skader (fx i rygmarven) kan sjældent.

Hvad sker der i en kemisk synapse?

• AP når den presynaptiske terminal

  • Aktionspotentialet ankommer og depolariserer membranen.

• Ca²⁺-kanaler åbner

  • Spændingsstyrede Ca²⁺-kanaler åbner → Ca²⁺ strømmer ind i synapsen.

• Exocytose af neurotransmitter

  • Ca²⁺ får vesikler til at fusionere med membranen → neurotransmittere frigives til synapsekløften.

• Neurotransmitteren binder til receptor

  • Den postsynaptiske membran har kemisk styrede receptorer, fx for Na⁺, K⁺, Cl⁻.

  • Binding → kanalen åbner.

• Ionbevægelse ændrer membranpotentiale

  • Fører til depolarisering (EPSP) eller hyperpolarisering (IPSP) → påvirker om nyt aktionspotentiale fyres.

Postsynaptiske potentialer

EPSP vs IPSP

Hvad sker der i den postsynaptiske neuron?

• Et aktionspotentiale i den presynaptiske neuron → frigivelse af neurotransmitter

• Neurotransmitteren binder til receptor-kanaler på den postsynaptiske membran

• Dette ændrer ionpermeabiliteten, hvilket ændrer membranpotentialet

De to typer af synapser:

Type	Effekt	Ionbevægelse	Potentialeændring
Excitatorisk (EPSP)	Gør cellen mere tilbøjelig til at fyre	Na⁺ ind, lidt K⁺ ud	Depolarisering (–70 → fx –65 mV)
Inhibitorisk (IPSP)	Gør cellen mindre tilbøjelig til at fyre	Cl⁻ ind eller K⁺ ud	Hyperpolarisering (–70 → fx –75 mV)

EPSP = Excitatory Postsynaptic Potential

• Skubber membranpotentialet nærmere tærskel

• Kan summere med andre EPSP’er → kan føre til aktionspotentiale

Q: Hvad gør en EPSP?
A: Depolariserer membranen og øger sandsynlighed for AP.

Q: Hvilke ioner er typisk involveret i en EPSP?
A: Na⁺ strømmer ind (og lidt K⁺ ud).

IPSP = Inhibitory Postsynaptic Potential

• Gør membranen mere negativ → sværere at nå tærskel

• Modarbejder samtidig EPSP’er

Q: Hvad gør en IPSP?
A: Hyperpolariserer membranen og hæmmer AP.

Vigtige neurotransmittere

Klasse	Eksempel	Funktion
Cholin	Acetylcholin (ACh)	Motornerver, PNS, også CNS
Biogene aminer	Noradrenalin, Dopamin, Serotonin	CNS funktioner: stemning, søvn, adfærd
Aminosyrer	Glutamat, GABA, Glycin	Glutamat = vigtigste EPSP GABA & Glycin = vigtigste IPSP i hhv. hjerne og rygmarv

Hvad bestemmer om en neurotransmitter skaber EPSP eller IPSP?

Hvilken receptor/ionkanal den binder til – ikke selve neurotransmitteren alene.

Hvilke ioner er typisk involveret i en IPSP?

K⁺ ud eller Cl⁻ ind.

Hvad er den primære excitatoriske neurotransmitter i CNS?

Glutamat

Hvad er de primære inhibitoriske neurotransmittere i hhv. hjerne og rygmarv?

GABA (hjerne) og Glycin (rygmarv)

Hvordan fjernes neurotransmittere?

For at synapsen kan “nulstilles”:

1. Diffusion væk fra synapsekløften

2. Enzymatisk nedbrydning (fx acetylcholinesterase)

3. Genoptagelse (reuptake) i den præsynaptiske terminal

   • Kan genbruges eller nedbrydes der

→ SSRI (selektive serotonin reuptake hæmmere) virker ved at hæmme reuptake, så serotonin virker længere

Summation af postsynaptiske potentialer

Et enkelt EPSP er sjældent nok → neuron summerer mange input:

🧠 To typer af summation:

Type	Forklaring	Eksempel
Temporal summation	Samme neuron fyrer hurtigt flere gange	Fx Ex1 sender 2 EPSP’er tæt i tid
Spatial summation	Flere forskellige neuroner fyrer samtidig	Fx Ex1 og Ex2 sender hver ét EPSP samtidig

→ Hvis summen af EPSP’er når tærskel → aktionspotentiale

Hvad skal ske for at postsynaptisk neuron kan reagere på ny?

1. Neurotransmitteren skal fjernes

• Ellers bliver receptor-kanalerne stående åbne, og membranpotentialet forbliver ændret → forhindrer ny præcis respons

• Det kaldes at synapsen skal nulstilles

2. Membranpotentialet skal vende tilbage til hvile

• Hvis neuronen lige har fyret et aktionspotentiale, skal den repolariseres → Na⁺-kanaler skal lukkes, og K⁺ skal ud

• Under refraktærperioden (især den absolutte) kan den slet ikke fyre igen

→ Dvs. repolarisering + fjernelse af neurotransmitter = nødvendige forudsætninger

Del	Hvad vises?	Forklaring
a) No summation	Ét EPSP alene	EPSP er ikke nok til at nå tærskel
b) Temporal summation	Flere EPSP’er i hurtig rækkefølge fra samme neuron	EPSP’er summeres og når tærskel
c) Spatial summation	Flere EPSP’er fra forskellige neuroner samtidig	Samtidig EPSP fra fx Ex1 + Ex2 summeres og når tærskel
d) EPSP + IPSP = 0	EPSP og IPSP aktiveres samtidig	De ophæver hinanden – ingen ændring i potentialet

Temporal summation

• Samme neuron fyrer flere gange hurtigt → EPSP’er lægges oveni hinanden

• Tænk: "Ét sted – mange skud i træk"

Spatial summation

• Flere neuroner fyrer samtidig → EPSP’er lægges sammen

• Tænk: "Flere steder skyder samtidig"

Grand Postsynaptic Potential (GPSP)

summen af alle EPSP’er og IPSP’er
→ Det er denne sum, der afgør, om tærskel nås og et aktionspotentiale fyres

Real-life eksempel: urinblærekontrol

• EPSP’er fra sensoriske nerver (Ex1) aktiveres, når blæren strækkes → refleksivt aktionspotentiale udløses → blærekontraktion

Men:

• IPSP’er fra hjernen (In1) kan samtidig aktiveres frivilligt → annullerer EPSP → ingen blæretømning

→ Kun når summen (GPSP) når tærskel, udløses AP

Absolutte refraktærperiode

I den absolutte refraktærperiode er Na⁺-kanaler allerede åbne og de kan derfor ikke åbnes mere eller også er de inaktive da ’proppen’ er siddende (inaktiverings-gate er lukket). De kan derfor ikke stimuleres. Denne periode strækker fra threshold, gennem aktionspotentialet og indtil membranpotentialet returneres til hvile.

Relative refraktærperiode

I den relative refraktærperiode kan Na⁺-kanalerne være åbne igen, men det kræver større stimuli (triggering event) for at overgå tærskelværdien og dermed udløse et aktionspotentiale, da K⁺-kanalerne stadig er åbne og hyperpolarisere membranen.

Excitatorisk synapse

På en excitatorisk synapse er receptor-kanalen for en neurotransmitter en uspecifik kation kanal, der tillader samtidig passage af Na⁺ og K⁺.

Når kanalerne åbner, øges permeabiliteten for både Na⁺ og K⁺.

 

Hvor meget, der diffunderer gennem afhænger af den elektrokemiske gradient (både koncentration og elektricitet):

Ved ligevægt, er det favorabelt for Na⁺ at bevæge sig ind i den postsynaptiske neuron og for K⁺ at bevæge sig ud. Der er altså favoriseret en større diffusion af Na⁺, hvormed net diffusionen af Na⁺ resulterer i at indersiden af membranen bliver mindre negativ end ved hvilepotentialet og dermed skabes en lille depolarisering (mere positivt indvendigt) af den postsynaptiske neuron. Dermed bliver synapsen excitatorisk (kaldes excitatory postsynaptic potential, EPSP).

Inhibitorisk synapse

Binding af neurotransmitter til dens receptor-kanal øger permeabiliteten af enten K⁺ eller Cl^- (til den subsynaptiske membran) afhængigt af synapsen.

 

Ion bevægelsen resulterer i en lille hyperpolarisering af den postsynaptiske neuron (mere negativ indvendigt). :

●      Ved øget permeabilitet for K⁺ vil flere positive ladninger forlade cellen ved efflux.

●      Ved øget permeabilitet for Cl^- vil flere negative ladninger komme ind i cellen ved influx (da koncentrationen af Cl^- er højst i ECF).

 

I begge tilfælde vil cellen bringes længere væk fra threshold (svære ved at udløse et aktionspotentiale). Membranen vil da være mindre excitatorisk end den er ved hvilepotentialet (inhibitory postsynaptic potential, IPSP).

 

BEMÆRK: både EPSP og IPSP induceres af kemisk-gatede kanaler, hvorimod aktionspotentialer induceres af spændingsafhængige kanaler!
BEMÆRK: Et IPSP kan i nogle tilfælde også være depolariserende, men vil ALTID være inhiberende. Se TØ 4.

Centrale synapser

Axo-axoniske synapse

Referer til en type af synapser der projicerer sine axon-terminal på en anden synapses knop.
Disse synapser indeholder inhibitoriske transmitterstoffer (GABA og glycin) og resulterer i en præsynaptisk inhibering

Axo-dendritisk synapse 
Referer til den type af synapser der projicerer sin axon-terminal på en dendrit.

Axo-somatisk
Referer til den type af synapser der projicerer sin axon-terminal på en soma

Neurotransmittere

●      Det varierer fra synapse til synapse, hvilke neurotransmittere, der anvendes. MEN det er altid den samme neurotransmitter der frigives ved en given synapse.

●      Responsen fra receptorerne er den samme uanset type neurotransmitter. Nogle forårsager EPSP og andre IPSP. Der er dog nogle neurotransmittere der kan give anledning til EPSP ved en synapse og IPSP ved en anden synapse.

●      Der er nogle tilfælde hvor der frigives to forskellige neurotransmitter på samme tid fra en enkelt axon terminal. GABA og glycine (begge giver IPSP)  kan pakkes i samme vesikel, men de giver anledning til forskellig respons.

Fjernelse af neurotransmittere (terminering af respons):

For at den postsynaptiske neuron kan være klar til at modtage nye “beskeder”, så skal neurotransmittere inaktiveres eller fjernes fra den synaptiske kløft efter responsen.

 

Følgende mekanismer kan sørge for terminering af respons:

1)    Diffundere væk fra den synaptiske kløft.

2)    Inaktiveres af specifikke enzymer i den subsynaptiske membran.

3)    Aktivt optaget fra axon terminal vha. transportmekanismer i den præsynaptiske neuron (neurotransmitteren genbruges).

 

Hvilken af ovenstående mekanismer der gøre sig gældende afhænger af synapsen.

Realistisk set skal der ca. 50 EPSPer til for at nå over threshold og udløse et aktionspotentiale.

bare fun fact

GABA receptorer

GABA-receptorer betegner de receptorer der responderer på det inhibitoriske neurotransmitterstof GABA.

GABA_A-receptor

Denne type af GABA receptorer er ionotroptiske, hvilket betyder at de er ligand-gated-ion kanaler. GABA_A receptor er ansvarlig for hurtige inhibitoriske transmissioner.

Aktiveringen af GABA_A-receptorer medføre at Cl^- kan passerer ind i cellen, hvormed membranpotentialet hyperpolariseres. Dette gør det sværere at initiere et aktionspotentiale.  GABA_A har en indbygget Cl^--kanal (hurtig signalering). GABA_A receptoren også er i stand til at binde Barbiturates, Benzodiazepines og Alkohol, der sammen med GABA er i stand til at øge receptorens aktivitet.

GABA_B-receptor

Denne type af GABA receptor er metabotropiske, hvilket betyder at den er et G-protein koblede receptorer og er ansvarlig for de langsomme, men langvarige transmissioner.

Aktiveringen af GABA_B receptor leder til en G-protein-koblet kaskade der resulterer i  åbningen af K⁺-kanaler, som tillader efflux af K⁺ (hyperpolarisering), hvormed det bliver sværere at aktivere et aktionspotentiale

Hvad er neuromodulatorer?

• Kjemiske signaler som ikke skaber EPSP eller IPSP direkte

• I stedet ændrer de følsomheden, varigheden, eller styrken af responsen i synapsen

→ De kan øge eller mindske effekten af neurotransmittere

Neuromodulator	Funktion

ATP	Energisignal, kan virke som signal i CNS

NO (nitrogenoxid)

Gas der diffunderer og påvirker nærliggende synapser

Endocannabinoider

Fedtopløselige, påvirker fx hukommelse og appetit

Hvad er forskellen på neurotransmittere og neuromodulatorer?

Neurotransmittere udløser direkte ændring i membranpotentiale, mens neuromodulatorer ændrer hvordan synapsen virker.

Neuromodulatorisk regulering 

Nogle neuroner udskiller neuromedulatorer i stedet for neurotransmittere.

Neuromodulatorer er kemiske messengers der ikke resulterer i EPSP eller IPSP, men forårsager langsomt long-term ændringer, som modulerer (hæmmer eller fremmer) aktiviteten i synapsen.

Neuronale receptorer sidder ikke på subsynaptisk membran og de ændrer ikke direkte på membran permeabiliteten og potentialet. de sidder enten på præsynaptiske eller postsynaptiske sites.

Effekten heraf kan vare fra dage til år.

De regulerer det synaptiske respons ved f.eks. at ændre på sensitiviteten af den postsynaptiske neuron.

 

Forskellige neuromodulatorer:

1)     Neuropeptider

2)     ATP

3)     Nitrogenmonoxid (NO)

4) Endocannabinoider (lipid messengers)

Neuropeptider

• Neuropeptider frigives ofte samtidig med klassiske neurotransmittere

• De pakkes i dense-core vesikler, som også bruger Ca²⁺-afhængig exocytose

• Mange fungerer som neuromodulatorer, ikke neurotransmittere

Eksempel:

• Endogene opioider dæmper smertefølelse (ligesom morfin)

• CCK: Hormon og neuromodulator – påvirker mæthed og fordøjelse

→ Neuropeptider modulerer synapsers følsomhed eller varighed – ikke direkte EPSP/IPSP

Presynaptisk inhibition

Når en neuron (B) hæmmer en anden neurons (A) evne til at frigive neurotransmitter.

→ Det sker ved at B binder til A’s terminal, hvilket reducerer Ca²⁺ influx i A → mindre neurotransmitter frigives → mindre EPSP i postsynaptisk celle (C)

Præsynaptisk inhibering eller facilitering

Nogle gange har en tredje neuron indflydelse på aktiviteten mellem en presynaptisk og postsynaptisk neuron.

 

Den modulatoriske terminal B frigiver transmitterstoffer, som binder receptorer på terminal A. Interaktionen mellem A og B ændrer mængden af neurotransmitter der frigivets fra A (se Figure 4-17 til højre), som respons på et aktionspotentiale.

Præsynaptisk inhibering: Mængden af neurotransmittere frigjort fra A er reduceret, som følge af reduceret Ca²⁺ influx.

 

Præsynaptisk facilitering: Mængden af neurotransmittere frigjort fra A er forbedret. 

Drugs and diseases can modify synaptic transmission

Lægemidler kan:

1. Ændre syntese, lagring eller frigivelse af neurotransmittere.

2. Ændre receptorer på postsynapsen.

3. Påvirke genoptagelse eller nedbrydning.

4. Erstatte neurotransmitteren med en analog.

Cocaine: Blokerer genoptaget af neurotransmitteren dopamine. Binder kompetitivt til neurotransmitter genoptagelses-transporteren. Det resulterer i forlænget aktivering af neuronale pathways som spiller en rolle for følelser og nydelse.

 

Tetanus toxin: Forhindrer frigivelse af GABA som fører til IPSPer.

Summation: EPSPer nemmer nå treshhold. Flere AP → kan resulterer i ukontrolleret muskelspasmer.

 

Strychnine: Konkurrerer med en anden inhibitorisk neurotransmitter, glycine, på den postsynaptiske receptor.

Konvergens og divergens mellem neuroner

• Konvergens = Én neuron modtager input fra mange neuroner.

• Divergens = Én neuron sender output til mange neuroner.

• Bruges til at integrere eller fordele signaler i komplekse netværk.

• Konvergens: Mange neuroner synapser på én → neuronet integrerer signaler.

• Divergens: Ét neuron sender signal til mange → kan aktivere flere celler samtidigt.

• Funktion: Tillader kompleks bearbejdning og koordinering af signaler i nervesystemet.

Direkte kommunikation intercellular

• Gap junctions: Små kanaler mellem celler → tillader ioner og små molekyler at passere direkte.

• Tunneling nanotubes (TNTs): Lange, tynde broer (op til 150 µm) → overfører fx proteiner og organeller.

• Surface markers: Midlertidig binding mellem celler via matchende overfladeproteiner.

Indirekte kommunikation intercellular

Sker gennem kemiske signalmolekyler:

• Paracrines

• Neurotransmittere

• Hormoner

• Neurohormoner

Disse frigives til ECF og påvirker målceller med matchende receptorer.

Intercellular kommunikation

Direkte vs. indirekte intercellulær kommunikation

Direkte:

• (a) Gap junctions → tillader små molekyler/ioner at diffundere direkte mellem celler

• (b) Surface markers → midlertidig kontakt mellem to celler vha. matchende receptorer

Indirekte (via ekstracellulære kemiske signaler):

• (c) Paracrine → lokal virkning på nærliggende celler

• (d) Neurotransmittere → frigives af neuroner og virker på nærliggende celler

• (e) Hormoner → udskilles i blodet, virker på fjerntliggende målceller

• (f) Neurohormoner → neurotransmittere, der udskilles i blodet og virker som hormoner

Hvad er forskellen på en neurotransmitter og en neurohormon?

Begge udskilles af neuroner. Neurotransmittere virker lokalt over en synapse, mens neurohormoner frigives i blodet og virker på fjerne celler.

Hvad kendetegner parakrin signalering?

Kemiske signaler frigives og påvirker nærliggende celler i samme væv.

Forskellen på neurotransmittere, neurohormoner og neuromodulatorer:

Signalstof	Frigives fra	Virker på	Virkningsafstand	Effekt
Neurotransmitter	Neuron (axon terminal)	Synapsen (postsynaptisk celle)	Meget kort (lokal synapse)	Hurtig, direkte EPSP/IPSP
Neurohormon	Neuron (axon terminal)	Gennem blodet	Lang (hele kroppen)	Som et hormon, men fra et neuron
Neuromodulator	Neuron eller andre celler	Lokal ekstracellulær væske	Lokal eller diffus	Ændrer følsomhed/styrke af respons, ikke direkte EPSP/IPSP

Hvad er Signaltransduktion

Signaltransduktion er processen, hvor et ekstracellulært signal (messenger) → binder til en receptor på målcellen → og aktiverer en intracellulær kæde af hændelser, der fører til en specifik cellulær respons (f.eks. ændret genekspression, sekretion, proteinsyntese, kontraktion m.m.).

Signaltransduktion- To hovedtyper af messengers og deres transduktionsveje

Messenger-type	Transduktionsmekanisme
1. Lipidopløselige messengers (fx steroider)	Diffunderer ind i cellen → binder til intracellulær receptor → ændrer genekspression ved at påvirke transkriptionsniveau direkte.
2. Vandopløselige messengers (fx peptidhormoner, neurotransmittere)	Binder til membranbundne receptorer → aktiverer signaltransduktion via 3 hovedveje

Signaltransduktion- 3 veje for vandopløselige messengers

Signalvej	Receptorens funktion	Virkningsmekanisme	Eksempel
1. Kemisk-gated receptor-kanal	Ionkanal	Åbner/lukker kanal → ion strøm → ændrer membranpotentiale (f.eks. EPSP/IPSP)	Neurotransmittere som ACh
2. Receptor-enzym-kompleks	Enzym (typisk tyrosinkinase)	Aktiverer enzymaktivitet → fosforylerer intracellulære proteiner	Insulin, vækstfaktorer
3. G-protein-coupled receptor (GPCR)	Receptor aktiverer G-protein → 2nd messenger	Aktiverer sekundære signalveje (f.eks. cAMP, IP3, DAG)	Adrenalin, mange hormoner

Tyrosin kinase pathway

Insulin og epidermal growth factor er eksempler på signalmolekyler der benytter sig af denne pathway.

Second-messenger pathway

Binding af first-messenger leder til aktivering af en second-messenger. Her er der tale om en G-protein-koblet receptor. 

Fast vs. slow synapses

• Fast synapses:

  • Neurotransmitteren binder direkte til ionkanaler, som åbner → hurtig respons (millisekunder).

  • Eksempel: glutamat, GABA.

• Slow synapses:

  • Neurotransmitteren aktiverer second messenger pathways (ofte via GPCR).

  • Respons tager længere tid (sekunder → minutter), men kan også være længerevarende.

  • Eksempel: serotonin, neuropeptider.

Parakrin kommunikation

Parakrine signaler virker kun lokalt – de udskilles til det omgivende væv og påvirker naboceller. De går ikke i blodet i nævneværdig grad og inaktiveres hurtigt af lokale enzymer.

Cytokiner (proteinsignaler)

• Udsendes især af immunceller (f.eks. hvide blodlegemer).

• Regulerer immunsystemet: inflammation, antistofproduktion, virusbekæmpelse.

• Kaldes ofte vækstfaktorer hvis de styrer vækst og celledeling.

• Bruger typisk JAK/STAT signalvejen.

• Eksempel: Interleukiner, interferoner.

Gruppe af protein signalmolekyler secerneret af celler i immunsystemet og andre celler, som agerer lokalt for at regulerer immune responsen.

De finder typisk receptor-enzymkomplekser (JAK/STAT- og tyrosine kinase pathway).

Funktion: Regulerer aktiviteter i immunsystemet, f.eks. mediere inflammation og øge aktiviteten af antistof-producerende celler og virus-kæmpende celler.

Eicosanoider (lipidsignaler)

• Lokal virkning – nedbrydes hurtigt før de når blodet.

• Afledt af arachidonsyre fra cellemembranens fosfolipider.

• Tre hovedtyper:

  1. Prostaglandiner: meget udbredt, påvirker bl.a. smerte, feber, inflammation, blodtryk og fødsel.

  2. Tromboxaner: får blodplader til at klumpe sammen (koagulation).

  3. Leukotriener: vigtige i allergi og astma (fremmer bronkiesammentrækning).

Gruppe af lipid signalmolekyler fra fedtsyrer i plasmamembranen af de fleste celletyper, der arbejder lokalt med regulering af diverse cellulære processer i kroppen.

Eicosanoider er modificerede 20-carbon fedtsyrer, som kommer fra arakidonsyre. Ved tilstrækkelig stimulering klippes arakidonsyre af plasmamembranen vha. det membranbundne enzym, phospholipase A₂.

Herefter kan arakidonsyren blive omdannet til prostaglandinder, thromboxaner eller leukotriener. Cyclooxygenase (COX) danner prostaglandiner, mens lipooxygenase (LOX) danner leukotriener.

Hormoner opdeles efter opløselighed:

• Hydrofile (vandopløselige)
  → Kan ikke passere cellemembranen.
  → Receptor på celleoverfladen.
  → Typisk: peptider og katekolaminer (f.eks. adrenalin).

• Lipofile (fedtelskende)
  → Passerer membranen.
  → Receptor inde i cellen (cytoplasma eller nukleus).
  → Typisk: steroider og thyroideahormoner.

Hydrofile hormoner:

De fleste er peptid eller protein hormoner bestående af specifikke aminosyrer arrangeret i en kæde af varierende længde. De korte er peptider og de længere er proteiner. Amin-hormonerne, herunder catecholaminer og indolaminer, hører også ind under denne kategori.

Funktion

Disse hormoner binder til targets cellens overflade membrane, hvorved en kaskade på den intracellulær side initieres.

Lipofile hormoner:

Lipofile hormoner:  Inkluderer thyroid- og steroidhormoner. De har forskellige opløseligheds egenskaber og opfører sig derfor forskelligt.

 

Se Table 4-5 til højre.

 

Proces omkring syntese, oplagring og secernering står beskrevet på s. 121-122.

 

Funktion

Disse hormoner kan passere igennem membranen og binde receptor på  den intracellulær side. Bindingen til en receptor leder til aktiveringen af specifikke gener, hvormed nye intracellulær proteiner syntiseres.
(se fig 4-28 side 127)

Hydrofile peptidhormoner (f.eks. insulin)

Syntese:

1. Syntetiseres som preprohormoner i rER.

2. Konverteres til prohormoner, pakkes i vesikler i Golgi.

3. Prohormoner bliver til aktive hormoner i vesiklerne.

4. Sekretion sker ved exocytose → stimuleret af specifik stimulus (ikke kontinuerlig).

5. Hormonerne transporteres frit i blodet.

Opsummering:

• De er forudlagret i vesikler og udskilles, når signal kommer.

• Sekretion er hurtig og reguleret via exocytose.

Lipofile steroidhormoner (f.eks. kortisol, testosteron)

Syntese:

1. Alle dannes ud fra kolesterol.

2. Forskellige enzymatiske modifikationer (f.eks. sidegrupper).

3. Dannes efter behov, ikke lagret (i modsætning til peptidhormoner).

4. Diffunderer direkte ud af cellen pga. lipidopløselighed.

5. Transporteres i blodet bundet til plasmaproteiner.

Opsummering:

• De produceres og udskilles løbende efter signal.

• Sekretion er langsommere, da syntese skal ske først.

Hormoner: Transport i blodet

Hydrofile hormoner (peptider og katekolaminer):

• Opløses frit i plasma.

• Transporteres som frie hormoner.

• Hurtig omsætning, kort halveringstid.

🔸 Lipofile hormoner (steroider og thyroideahormoner):

• Ikke vandopløselige → bindes til plasmaproteiner (fx albumin).

• Kun den frie fraktion er biologisk aktiv.

• Tjener som reservoir → langsom, stabil frigivelse.

Hormoner: Placering af receptorer:

• Hydrofile hormoner binder til receptorer på ydersiden af målcellens membran (kan ikke trænge ind).

• Lipofile hormoner trænger ind i cellen og binder til intracellulære receptorer.

Hormoner: Generelle mekanismer

• Hydrofile hormoner → ændrer aktivitet af allerede eksisterende proteiner (typisk enzymer) gennem second messenger-systemer.

• Lipofile hormoner → ændrer genekspression → dannelse af nye proteiner (enzymer, strukturelle proteiner mm.).

cAMP (cyclic AMP) som second messenger

• Hormonet (first messenger) binder til en specifik receptor.

• Dette aktiverer G-proteinet, som består af tre subunits (α, β, γ). GDP udskiftes med GTP, og α-subunit aktiveres.

• Den aktive α-subunit aktiverer enzymet adenylyl cyclase, som er et effektorprotein i membranen.

• Adenylyl cyclase omdanner ATP til cAMP (second messenger).

• cAMP aktiverer protein kinase A (PKA).

• PKA fosforylerer (tilføjer fosfat til) bestemte intracellulære proteiner → ændrer deres form og funktion → cellulært respons.

Afslutning af signalet: cAMP (cyclic AMP) som second messenger

• cAMP nedbrydes hurtigt af enzymet phosphodiesterase.

• De fosforylerede proteiner kan også blive deaktiveret af protein phosphataser, som fjerner fosfatgruppen.

• G-proteinet vender tilbage til inaktiv form, når α-subunit hydrolyserer GTP til GDP.

Ca²⁺ Second-Messenger Pathway

Ampflication by Second-Messenger Pathway

1. Ét hormonmolekyle → binder til én receptor

⬇

2. Receptoren aktiverer et G-protein

⬇

3. G-proteinet aktiverer adenylyl cyclase

⬇

4. Hver adenylyl cyclase producerer 100 cAMP-molekyler

⬇

5. Hver cAMP aktiverer et protein kinase A (PKA)

⬇

6. Hver PKA phosphorylerer 100 proteiner (enzymer eller andre effektorer)

⬇

7. Hvert enzym katalyserer dannelsen af 100.000 produktmolekyler

➡ Resultat: Ét hormon → 10 millioner molekyler af slutproduktet

Lipofile hormoner fører til syntese af nye proteiner

Nervesystemet vs. det endokrine system

Nervesystemet:

Elektriske impulser overføres til skeletmuskler og exokrine kirtler.

Endokrine system:

Det endokrine system secernerer hormoner til blodbanen, så de kan leveres forskellige steder i kroppen og anvendes som signal.

 

De ændrer begge deres target-celler ved at frigive kemiske budbringere (neurotransmittere/hormoner) som binder specifikke receptorer på target-cellen.

Korttidshukommelse:

Korttidshukommelse: varer fra sekunder til timer.

●      Har en begrænset kapacitet: glemmes eller overføres til langtidshukommelsen (‘konsolidering’).

●      Gentagelse af ny information øger sandsynligheden for konsolidering.

●      Tab af information er permanent glemt

Langtidshukommelse

Langtidshukommelse bevares fra dage til år.

●      Stor kapacitet

●      Genkaldelse tager længere tid, da der er mere information her

●      Tab af information er midlertidigt glemt

konsolidering

Det at man overfører korttidshukommelse til langtidshukommelse kaldes konsolidering.

Working memory

• Working memory er et aktivt system, hvor information midlertidigt holdes og bearbejdes, f.eks. til problemløsning og planlægning.

• 
  

Reconsolidation

Reconsolidation betyder, at når en langtidshukommelse genkaldes, kan den midlertidigt blive ustabil og ændres ved ny information.

Retrograd amnesi:

kan ikke huske fortiden (ofte traume eller bevidstløshed).

Anterograd amnesi:

kan ikke danne nye langtidsminder (ofte ved skader på temporallapperne).

Sammenligning af korttids- og langtidshukommelse

Mekanismen bag korttidshukommelse

Korttidshukommelse

Midlertidig modifikation af eksisterende synapser, f.eks. ændring i mængden af neurotransmitter eller øget respons fra den postsynaptiske celle.

 

Habituation = nedsat respons ved gentagen, ligegyldig stimulation. Skyldes nedsat Ca²⁺-indstrømning og dermed mindre neurotransmitterfrigivelse → mindre transmitter stof binder ved membranen af motor-neuronen → det postsynaptiske potentiale falder.

Sensitization = øget respons (på normal stimuli) efter stærk stimulation.

Skyldes: aktivering af en cAMP-vejs kaskade via serotonin → mere Ca²⁺-indstrømning og større neurotransmitterfrigivelse → forstærket respons.

Øget Ca²⁺ frigivelse via præsynaptisk facilitering → serotonin frigives og påvirker den præsynaptiske neuron (cAMP pathway) → øger frigivelse af transmitterstof til den postsynaptiske neuron, som respons på aktionspotentiale. 

Habituation undertrykker synaptisk aktivitet, mens sensibilisering fremmer det.

Mekanismen bag langtidshukommelse

Langtidshukommelse

Involverer relativt permanente funktionelle og strukturelle ændringer af eksisterende neuroner i hjernen.

Long-term potentiation (LTP): Modifikationer finder sted som et resultat af øget brug af en given eksisterende synapse, der forbedre den fremtidige mulighed for den præsynaptiske neuron at excitere den postsynaptiske neuron. Forbindelsen bliver stærkere, jo mere ofte det bruges.

○    Forbedring af synaptisk aktivitet kommer i forbindelse med formationen af flere EPSPer i den postsynaptiske neuron som respons fra et excitatorisk præsynaptisk input.

○    Den øgede excitatoriske respons oversættes til flere aktionspotentialer, som sendes langs den postsynaptiske celle til andre neuroner.

○   Varer i dage-uger og er lang nok tid til at hukommelse bliver konsolideret til mere permanent langtidshukommelse.

 

●            Long-term depression (LTD): Svækkelse af synaptisk transmission.

Hvad er sensitization, og hvordan opstår det?

Det er en øget respons på mild stimulation efter stærk stimulus. Skyldes serotonin → cAMP-pathway → længere aktionspotentiale → mere Ca²⁺ → mere neurotransmitter.

Hvad er habituation, og hvordan opstår det?

Det er en nedsat respons på en gentagen, irrelevant stimulus. Skyldes nedsat Ca²⁺-indstrømning → mindre neurotransmitterfrigivelse → svækket postsynaptisk respons.

Konsolidering af short-term til long-term

Man mener, at cAMP spiller en kritisk rolle.

-        cAMP aktiverer cAMP responsive element binding protein (CREB): CREB phosphoryleres af protein kinase A og aktiverer DNA til transskription af proteiner, som er vigtige for opretholde at langtidshukommelsen. De nysyntetiserede proteiner medvirker konstruktion af nye synapser.

cAMP spiller også en regulatorisk rolle i LTP og sesibilisering

Hippocampus:

Midlertidig lagring og konsolidering → sender info videre til cortex. Særligt vigtig for deklarativ hukommelse (facts & events).

• Skade → svært ved at danne nye minder (ses i fx Alzheimers).

Lagrer deklarative minder midlertidigt og konsoliderer dem til langtidshukommelse i cortex.

Cerebellum og motorisk cortex:

Vigtige for procedural hukommelse (færdigheder og rutiner som at cykle eller spille klaver).

• Skade → man kan udføre færdigheden, men husker ikke at have lært den.

Prefrontal cortex:

Ansvarlig for working memory og executive functions som planlægning, problemløsning og impulskontrol.

Hvad er forskellen på deklarativ og procedural hukommelse?

Deklarativ = bevidst viden (fakta og oplevelser). Procedural = ubevidste færdigheder (som at cykle eller danse).

Immediate early genes (IEGs)

IEGs styrer syntesen af proteiner, der er vigtige for langtidshukommelsen. Man ved ikke helt hvad de har af funktion, men det menes at de bruges til strukturelle ændringer i dendritterne, syntesen af transmitterstoffer eller syntesen af flere receptor-sites.

Neuregulin

Regulerer omfanget af myelin-dannende celler, som befinder sig rundt om axonet. Mængden af neuregulin produceret korrelerer med propageringen af aktionspotentialer i axonet. Øget propagerings- hastighed.

Deklarativ hukommelse

“Hvad”-erindringer af specifikke personer, steder, objekter, ansigter, fakta og begivenheder, som et resultat af én oplevelse.

 

Semantisk: Videnshukommelse, f.eks. ordforråd, navne, geografi mm.

Episodisk: Personlig hukommelse. Oplevede begivenheder og situationer.

Lokation: Hippocampus

Genkaldelse: Bevidst

Procedural hukommelse

“Hvordan”-hukommelsen, der involverer motoriske færdigheder som er opnået ved repetitiv træning, f.eks. at cykle, danse mm.

Lokation: Cerebellum (lillehjernen)

Genkaldelse: Ubevidst

Working memory

En kompleks form for korttidshukommelse, der bruges til at udføre daglige aktiviteter. Forårsager at man kan sætte tanker sammen i en logisk rækkefølge og planlægge fremtidig handling. Et gammelt minde kan ændres hver gang det genkaldes (‘rekonsolidering’).

 

Executive funktioner: involverer manipulation og integration for planlægning, prioriteter, problemløsning osv. samt inhibering af impulser.

Lokation: Præfrontale cortex

Genkaldelse: Bevidst

Hvad er en neuromuskulær junction (NMJ) ?

Det er det specialiserede kontaktpunkt mellem et motorisk neuron og en skeletmuskelcelle, hvor signaloverførsel sker via ACh.

Junction mellem en motor neuron og en skeletmuskelcelle. Hver muskelcelle har kun én neuromuskulær junction.

Altid excitatorisk (EPP). 

Muskelfibre

Enkelte muskelceller som er lange og cylindriske.