5.-METABOLISMO: REACCIONES DE FASE 1 e inducción del metabolismo pag.88-92 y 98-99 (copy)

Características de los CYP: superfamilia del Citocromo P450:

• Contienen una molécula hemo unida de forma no covalente a su cadena polipéptidica

• Usan O2 mas H+ para llevar acabo la oxidación de los sustratos

• El metabolismo de un sustrato por un CYP produce: un sustrato oxidado y una molécula de H2O

De donde proviene el H+ para llevar acabo las reacciones de oxidación por unCYP:

Deriva del NADPH reducido por un cofactor y por acción de la enzima OXIDORREDUCTASA NADPH-CYP

Por que se dice que la reacción mediada por los CYP se desacopla:

Porque el consumo de O2 es mayor que la generación de sustrato metabolizado produciendo al oxigeno activado u O2-

Que reacciones químicas llevan acabo los CYP:

• N-desalquilación

• O-desalquilación

• Hidroxilación aromática

• N-oxidación

• S-oxidación

• Desaminación

• Deshalogenación

Cuantos CYP se han identificado en los humanos:

Más de 50 CYP individuales

En qué procesos participan los CYP:

• Metabolismo de productos químicos dietéticos y xenobióticos

• Síntesis de compuestos endógenos: esteroides y moléculas de señalización de ácido grasos como los ácidos epoxieicosatrienoicos

• Producción de ácidos biliares a partir del colesterol

Características del metabolismo por parte de los CYP:

• Un solo CYP puede metabolizar muchos productos químicos

• Un solo compuesto puede ser metabolizado por distintos CYP

• Los CYP pueden metabolizar un solo compuesto en diferentes posiciones en la molecula

Fármacos que sufren reacciones de oxidación: N-desalquilación en su metabolismo:

• Imipramina

• Diazepam

• Codeína

• Eritromicina

• Morfina

• Tamoxifeno

• Teofilina

• Cafeína

Fármacos que sufren reacciones de oxidación: O-desalquilación en su metabolismo:

• Codeína

• Indometacina

• Dextrometorfano

Fármacos que sufren reacciones de oxidación: Hidroxilación alifática en su metabolismo:

• Tolbutamida

• Ibuprofeno

• Fenobarbital

• Meprobamato

• CicloSporting

• Midazolam

Fármacos que sufren reacciones de oxidación: Hidroxilación aromática en su metabolismo:

• Fenitoína

• Fenobarbital

• Propanolol

• Etinil estradiol

• Anfetamina

• Warfarina

Fármacos que sufren reacciones de oxidación: N-oxidación en su metabolismo:

• Clorfeniramina

• Dapsona

• Meperidina

Fármacos que sufren reacciones de oxidación: S-oxidación en su metabolismo:

• Cimetadina

• Cloropromacina

• Tioridacina

• Omeprazol

Fármacos que sufren reacciones de oxidación: Deaminación en su metabolismo:

• Diazepam

• Anfetamina

La siguiente figura representa una reacción de hidrolisis implicada en el metabolismo, a que fármaco corresponde:

• Carbamazepina

La siguiente figura representa una reacción de hidrolisis implicada en el metabolismo, a que fármacos corresponde:

• Procaína

• Aspirina

• Clofibrato

• Meperidina

• Enalapril

• Cocaína

Fármacos que sufren reacciones de conjugación: Glucuronidación en su metabolismo:

• Acetaminofen

• Morfina

• Oxazepam

• Lorazepam

Fármacos que sufren reacciones de conjugación: sulfatación en su metabolismo:

• Acetaminofen

• Esteroides

• Metildopa

Cual es la siguiente reacción de conjugación

• Acetilación

Fármacos que sufren reacciones de conjugación: metilación en su metabolismo:

• L-dopa

• Metildopa

• Mercaptopurina

• Captropil

Fármacos que sufren reacciones de conjugación: glutationilación en su metabolismo:

• Adriático a

• Fosfomicina

• Busalfán

Cuantos genes CYP y pseudogenes hay en el genoma:

• 57 genes

• 58 pseudogenes funcionales

Como se nombran los CYP:

1. Se nombra con la raíz CYP

2. Seguido de un numero que designa a la familia

3. Letra que denota la subfamilia

4. Número que designa la forma CYP

5. Ejemplo: CYP3A4, la familia es 3, la subfamilia es A y el gen número 4

Cuantas CYP metabolizadoras de xenobioticos hay en el ser humano y cuales son:

12 CYP

1. CYP1A1

2. CYP1A2

3. CYP1B1

4. CYP2A6

5. CYP2B6

6. CYP2C8

7. CYP2C9

8. CYP2C19

9. CYP2D6

10. CYP2E1

11. CYP3A4

12. CYP3A5

Órgano que contiene la mayor parte de las CYP metabolizadoras de xenobióticos

Higado

En que otros sitios hay CYP:

• Tracto GI

• Pulmón

• Riñón

• SNC

¿Cuáles son las CYP mas importantes y en que frecuencia?

-3A4 36%

-2D6 19%

-2C8 16%

CYP que participa en el metabolismo del 50% de los medicamentos:

CYP3A4

Son CYP que muestran polimorfismos:

• CYP2A6

• CYP2C9

• CYP2C19

• CYP2D6

En qué consisten las interacciones medicamentosas:

Consiste en la administración dos fármacos en su conjunto que son metabolizados por la misma enzima

A qué enzimas se deben la mayor parte de las interacciones medicamentosas

CYP

Por qué se dice que algunas drogas son inductoras de CYP:

• Aumentan sus tasas de metabolismo

• Inducen el metabolismo de otras drogas administradas en su conjunto

Son potentes inhibidores del CYP3A4 presentes en el jugo de toronja:

• Naringina

• Furanocumarinas

Cuantas familias de la monooxigenasas que contienen flavina (FMO) hay en el ser humano y cual es la más abundante en el hígado:

• Hay seis familias de FMO

• FMO3 es la más abundante en el hígado

Qué medicamentos metaboliza la FMO3:

• Nicotina

• Antagonista del receptor H2: cimetidina y ranitidina

• Antipsicóticos: clozapina

• Antieméticos: itoprida

Que causa la deficiencia genética de la FMO3:

Causa el síndrome del olor a pescado, en el cual el TMAO(Trimetilamina N-óxido) no metabolizado se acumula en el cuerpo

Características de las FMO:

• Producen metabolitos benignos

• No se inhiben

• No son inducidas por ningún receptor xenobiótico

• No están implicadas en las interacciones medicamentosas

Cuales son las dos formas de enzimas hidrolíticas y cual es su localización:

• sEH: en el citosol

• mEH: en la membrana del RE

Cual es la función de las enzimas hidrolíticas:

• Desactivación de metabólitos tóxicos producidos por los CYP

Como es el metabolismo de la carbamazepina:

• Carbamazepina se convierte a Carbamazepina-10, 11-epóxido por la acción del CYP

• Este metabolito es hidrolizado a dihidrodiol por el mEH inactiva de el fármaco

Que reacción catalizan las carboxilesterasas y cual es su localización:

• Catalizan la hidrolisis de productos químicos que contienen esteres y amidas

• En el citosol del RE

Cual es su función de las carboxilesterasas:

• Desintoxicación o la activación meabólica de diversos fármacos, tóxicos ambientales y carcinógenos

• Activación de profármacos en sus respectivos ácidos libres

Cual podría ser la causa de la hiperbilirrubinemia en el Sx de Gilbert:

Una reducción en la capacidad de glucuronidar la bilirrubina circulante debido a una expresión disminuida del gen UGT1A1

Como es el mecanismo de inducción del metabolismo de farmacos:

• Un receptor es activado por un ligando

• Induce la transcripción de Genes blanco entre los cuales se encuentren CYP y transportadores de farmacos

Ligando del receptor de hidrocarburo de arilo (AHR):

Omeprazol

Ligando del receptor constitutivo de androstano (CAR):

Fenobarbital

Cual es el ligando del receptor de pregnano X (PXR):

Rifampin

Cual es ligando del receptor farnesoid X (FXR):

Acidos biliares

Cual es ligando del receptor de vitamina D (VDR):

Vitamina D

Cual es el ligando de los receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR):

Fibratos

Cual es el ligando del receptor de acido retínico (RAR):

Todos Los ácidos trans-retinoicos

Cual es el ligando del receptor retinoide X (RXR):

9-cis-acido retinoico