Cours 7 : Récepteurs membranaires et transduction du signal

Quelle est la logique globale de la cascade de signalisation ?

• Signal → récepteur → effecteur → protéines cibles → réponse

Pourquoi un même ligand peut-il provoquer des réponses différentes selon la cellule ?

• Les protéines intracellulaires diffèrent selon le type cellulaire
• La cascade activée n’est donc pas la même malgré un ligand identique

Comment l’épinéphrine agit-elle dans une cellule hépatique ?

• Elle se lie à un récepteur β
• Déclenche la dégradation du glycogène
• Libère du glucose

Comment l’épinéphrine agit-elle sur un vaisseau sanguin du muscle squelettique ?

• Activation d’un récepteur β
• Induit une dilatation du vaisseau
• Augmente la perfusion musculaire

Comment l’épinéphrine agit-elle sur un vaisseau intestinal ?

• Activation d’un récepteur α
• Induit une constriction
• Réduit la perfusion intestinale
-> pour + perfuser les muscles, on perfuse - les intestins => en situation de stress on arrête de digérer pour perfuser les muscles

Quels facteurs déterminent la réponse cellulaire finale ?

• Le type de récepteur présent
• Les facteurs intracellulaires qui transmettent et amplifient le signal

Comment se déroule le recyclage/dégradation du complexe ligand-récepteur ? ( en classe il a dit que c’était pas matière d’examen mais j’le met qd meme pour compréhension)

• Le ligand se lie au récepteur membranaire
• Le complexe migre vers un « puit » tapissé de clathrine (clathrin-coated pit)
• Formation d’une vésicule d’endocytose
• L’endosome peut ensuite être recyclé ( revenir à la membrane) ou dégradé (par un lysosome)

Quels types d’hormones utilisent des récepteurs intracellulaires ?

• Hormones lipophiles :
- Stéroïdes (ex. testostérone)
- Hormones thyroïdiennes

Où se trouvent les récepteurs intracellulaires avant activation ?

• Dans le cytoplasme
• Ou directement dans le noyau

Comment le messager lipophile entre-t-il dans la cellule ?

• Par diffusion à travers la membrane plasmique

Que se passe-t-il après la liaison hormone–récepteur ?

• Formation d’un complexe hormone-récepteur
• Translocation du complexe dans le noyau (si récepteur cytoplasmique)
• Se fixe sur des éléments de réponse hormonale (HRE) sur l’ADN
• Active la transcription de gènes spécifiques

Quelle est la conséquence cellulaire de cette activation génétique ?

• Production d’ARNm -> Synthèse de nouvelles protéines -> Modification du phénotype cellulaire

=> Les effets apparaissent sur plusieurs heures ou jours

Quel type de récepteur est utilisé par la testostérone ? Que produit son activation ?

• Récepteur aux androgènes
• Facteur de transcription intracellulaire
• Translocation du complexe hormone-récepteur vers le noyau

Quels effets génétiques sont induits par la testostérone ? Pourquoi les modifications induites par la testostérone sont-elles durables ?

• Augmentation de la biogenèse musculaire
• Inhibition de la formation de cellules adipeuses
• Modification des structures faciales et disparition de la poitrine car la testostérone induit la disparition du tissu graisseux.
=> les changements sont définitifs car meme les os ont été modifié pour s’adapter aux muscles

Quelles sont les principales zones du cortex surrénalien et ce qu’elles sécrètent ?

• Zona glomerulosa : minéralocorticoïdes (aldostérone)
• Zona fasciculata : glucocorticoïdes (ex. cortisol)
• Zona reticularis : androgènes (DHEA, androstènedione)

Quel est le rôle principal de l’aldostérone ?

• Régulation de la fonction rénale
• Contrôle de la pression sanguine

Quels effets sont associés au cortisol ?

• Régulation de la glycémie
• Participation au rythme circadien
• Pic matinal qui élève la glycémie

Quels sont les rôles des androgènes produits par la surrénale ?

• Spécification sexuelle
• Contrôle de la masse musculaire et du tissu adipeux

Quelle hormone est produite par la médulla surrénale ?

• Épinéphrine (adrénaline)

Quel est le rôle principal de l’épinéphrine ?

• Réponse adrénégique
• Hormone du stress

Quel est le précurseur commun de toutes les hormones stéroïdiennes ?

• Le cholestérol

Comment les molécules hydrophiles agissent-elles sur les cellules cibles ?

• Elles se lient au domaine extracellulaire d’un récepteur membranaire
• Ne traversent pas la membrane

Que provoque l’activation d’un récepteur membranaire par une hormone hydrophile ?

• Déclenchement d’une voie de signalisation intracellulaire
• Transmission et amplification du signal
-> Réponse intracellulaire rapide (cytoplasmique)
-> Réponse lente par transcription de gènes (Lorsque la cascade active un facteur de transcription )

De quoi dépend la capacité d’une cellule à répondre à une hormone hydrophile ?

• De l’expression d’un récepteur membranaire spécifique
• Sans récepteur, aucune réponse n’est possible

Que se passe-t-il après l’activation du récepteur membranaire ?

• Activation de protéines transductrices
• Transmission du signal vers un effecteur

Quel est le rôle de l’effecteur dans cette voie de signalisation ?

• Produire des seconds messagers intracellulaires
• Modifier l’activité des protéines cibles

Quel est l’effet principal des seconds messagers sur la cellule ?

• Activation de kinases
• Phosphorylation de protéines
• Modification de la réponse cellulaire

Comment certains récepteurs membranaires influencent-ils la bioélectricité cellulaire ?

• En modulant l’ouverture ou la fermeture de canaux ioniques
• En modifiant directement les flux ioniques et donc le potentiel de membrane

Quel est le rôle général des protéines kinases dans la signalisation cellulaire ?

• Phosphoryler d’autres protéines
• En hydrolysant l’ATP en ADP
• En transférant le phosphate libéré sur une protéine cible
-> Modifier leur conformation
-> Réguler leur activation ou inhibition

• Elles régulent le cytosquelette, le métabolisme, la transcription, la synthèse protéique, la libération hormonale et la motilité cellulaire

• Autre facteur de transcriptions que ceux des hormones

Quels sont les deux grands types de kinases présentés ?

• Tyrosine kinases qui phosphorylent les résidus tyrosine
• Sérine/Thréonine kinases qui phosphorylent les résidus ser et thr

Qu’est-ce que l’amplification du signal dans une voie de récepteurs membranaires ?

• Un seul complexe ligand-récepteur active un effecteur
• Cet effecteur génère de nombreuses molécules intracellulaires actives
But :
• Augmenter fortement l’intensité de la réponse à partir d’un faible nombre de ligands

Quels sont les quatre grands types de récepteurs membranaires pour les ligands chimiques ?

• Récepteurs ionotropes
• Récepteurs enzymatiques
• Récepteurs couplés aux protéines G
• Intégrines

Que fait un récepteur ionotrope lorsqu’il est activé ?

• Ouvre ou ferme directement un canal ionique
• Modifie instantanément les flux ioniques

Quel est le principe d’un récepteur enzymatique ?

• La liaison du ligand active une enzyme intracellulaire
• Cette enzyme phosphoryle des protéines cibles

Comment fonctionnent les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) ?

• Le ligand active le récepteur
• Le récepteur active une protéine G
• La protéine G déclenche une cascade de signalisation

Quel est le rôle des intégrines dans la signalisation ?

• Font le lien entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette
• Permettent la transmission mécanique et chimique du signal

Quelle est la structure générale d’un récepteur tyrosine kinase (RTK) ?

• Un domaine extracellulaire de liaison au ligand
• Un domaine intracellulaire kinase
• Deux monomères pouvant former un dimère

Que provoque la liaison du ligand sur un RTK ?

• La dimérisation des deux récepteurs
• Le rapprochement des domaines tyrosine kinase

Comment l’activité kinase est-elle activée dans un RTK ?

• Chaque domaine kinase phosphoryle les résidus tyrosine de l’autre récepteur
-> Activation mutuelle (autophosphorylation croisée)
=> la phosphorylation permet le recrutement de protéines transductrices et d’effecteurs intracellulaires

Quel type de récepteur est le récepteur du TGF-β ? Que permet-il ?

• Récepteur sérine-thréonine kinase
• Formé d’un récepteur primaire et d’un corécepteur
• Activation du récepteur via la liaison du TGF-β
——> Phosphorylation et activation de Smad2/3

Quel est le rôle du complexe Smad activé par le récepteur TGF-β ?

• Agit comme facteur de transcription
• Entre dans le noyau
• Induit la transcription de gènes spécifiques

Quels gènes sont activés dans le cadre de la réparation tissulaire par TGF-β ? Quel problème peut survenir lorsque cette voie est trop active ?

• Gènes codant pour le collagène (matrice extracellulaire)
• Gènes modifiant le phénotype des fibroblastes pour favoriser la réparation
Risque :
• Sécrétion excessive de collagène
• Fibrose (cicatrisation qui ne s’arrête pas)

Quel type de récepteur est le récepteur à l’insuline ?

• Récepteur tyrosine kinase (RTK)
• Présent surtout dans les cellules musculaires et adipeuses

Que provoque l’activation du récepteur à l’insuline ?

• Phosphorylation du récepteur
-> Activation de la voie MAP kinase signaling pathway => prolifération, croissance cellulaire et expression de gènes

-> Activation de la voie PI-3K => synthèse de protéines, lipides et glycogène, survie de la cellule et prolifération.

-> Translocation du transporteur GLUT-4 vers la membrane => Entrée du glucose dans la cellule et baisse de la glycémie

Pourquoi l’insuline induit-elle la synthèse de glycogène ?

• Activation des voies métaboliques via PI-3K
• Utilisation du glucose intracellulaire excédentaire pour le stocker sous forme de glycogène ( gluconéogénèse)

Récepteur couplé aux protéines G : structure

– 7 domaines transmembranaires
– Protéine G composée des sous-unités α, β et γ

Qu’est-ce qui active une protéine G ?

– La liaison d’un ligand au récepteur provoque l’échange du GDP contre du GTP sur la sous-unité α

Que devient la protéine G une fois activée ?

– Elle se dissocie en Gα-GTP et en complexe βγ, tous deux capables d’activer des transducteurs de signal

Quels types de ligands activent les GPCR ?

– Hormones, neurotransmetteurs, molécules odorantes, molécules du goût, molécules organiques et même photons

Que catalyse l’adénylate cyclase dans la voie des récepteurs couplés aux protéines G ? Comment s’active-t-elle ?

• Activée par la sous-unité Gα-GTP
• Catalyse la transformation de l’ATP en AMPcyclique

Quel est le rôle principal de l’AMPc dans cette voie ?

• Activer la protéine kinase A (PKA) qui catalyse la phosphorylation spécifique de protéines-substrats, ce qui amplifie le signal

• Se lie aussi aux canaux ioniques

Quel est l’effet de Gαs ?

• Il l’active l’adénylate cyclase

Quel est l’effet de Gαi sur l’adénylate cyclase ?

• Il l’inhibe

Quel est le rôle de Gαq-11 dans la voie DAG/IP3 ?

• Activer la phospholipase C (PLC)

Quelle réaction catalyse la PLC dans la voie des seconds messagers ?

• Le clivage du PIP2 en IP3 et en DAG

Rôle de l’IP3 ?

• Sur un récepteur-canal IP3R du réticulum endoplasmique qui s’ouvre pour libérer du calcium dans le cytoplasme

Que fait le Ca²⁺ cytosolique une fois libéré ?

• Il agit sur des protéines du cytoplasme liant le calcium

Quel est le rôle du DAG dans cette voie ?

• Activer la protéine kinase C (PKC) qui va phosphoryler des protéines-substrats pour induire une réponse

Quels sont les récepteurs ionotropes et comment agissent-ils ?

• La liaison du ligand ouvre directement le canal
• Action quasi immédiate
• Exemple : récepteur nicotinique

Comment fonctionnent les récepteurs métabotropes ?

• Le ligand se lie à un récepteur non-canal
• La signalisation (protéine G, seconds messagers, ATP…) module ensuite un canal ionique
• Exemple : canal KATP

D’où provient le cGMP et quelle enzyme l’amplifie ?

• Provient du GTP
• Amplifié par la guanylyl cyclase (membrane ou cytosol)

Quel est l’effet principal du cGMP ?

• Active PKG
• Phosphoryle des protéines

Quel second messager est stimulé par le NO (monoxyde d’azote) ?

• Le cGMP via la guanylyl cyclase

De quoi proviennent IP₃ et DAG ?

• Des phospholipides membranaires

Quelle enzyme forme IP₃ et DAG ?

• La phospholipase C

Quel est l’effet de l’IP₃ ?

• Libère le Ca²⁺ des stocks intracellulaires

Quel est l’effet du DAG ?

• Active la protéine kinase C

Quel est le rôle du Ca²⁺ comme second messager ?

• Se lie à la calmoduline et à d’autres protéines
• Modifie l’activité enzymatique, l’exocytose, la contraction musculaire, le cytosquelette et l’ouverture des canaux

Quels types d’arômes goûtent via des récepteurs couplés aux protéines G ?

• Sucré
• Amer
• Umami

Où se trouvent les papilles gustatives ?

• À la surface de la langue
• Chaque papille contient plusieurs bourgeons gustatifs

Que contiennent les bourgeons gustatifs ?

• Des cellules gustatives (gustatory cells) responsables de la détection du goût

Comment les cellules gustatives communiquent-elles avec le cerveau ?

• Par des nerfs qui transmettent leur signal vers le cerveau

Que possède l’extrémité de chaque cellule gustative pour détecter l’amer ?

• Des récepteurs du goût amer (bitter taste receptors) variés

Quel est le type de récepteur impliqué dans la détection sucré/amer/umami ?

• Récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)

Activation du GPCR gustatif, décrire le mécanisme

• Le ligand active la protéine G → sous-unités βγ stimulent la PLCβ2.
• La PLCβ2 clive le PIP2 en DAG et IP₃.

l’IP₃ ce lit a son récepteur au niveau du réticulum sarcoplasmique, ce qui permet la libération de calcium

Augmentation de la concentration cytosolique en Ca => ouverture des canaux Panx1 => diffusion d’ATP dans l’espace extracellulaire

Qu’est ce qui arrive en présence d’ATP extra cellulaire ?

• Les terminaisons afférentes des neurones sensoriels portent des récepteurs-canaux purinergiques P2X3.
• En présence d’ATP extracellulaire, ouverture des récepteurs P2X3
• Ces récepteurs sont des canaux ligand-dépendants qui laissent entrer des cations.
• L’entrée de cations dépolarise la terminaison nerveuse → potentiel récepteur.
• Si la dépolarisation atteint le seuil, un potentiel d’action est généré et transmis au cerveau.

OTOP1 : localisation

• Canal à protons exprimé dans les cellules gustatives de type III.

Nature du « sixième goût »

• Goût lié aux substances “sûres” ou possiblement ammoniacales (ex. NH₄⁺).
• Mécanisme distinct des GPCR sucré/amer/umami.