Depressie

Hoe zit depressie in elkaar volgens een overkoepelende theorie?

Depressie: cluster van symptomen met multifactoriële etiologie

• maladaptieve stressrespons

• disregulatie van HPA-as & verminderde gevoeligheid voor cortisol effecten → meer vrijstelling van pro-inflammatoire cytokines met belangrijke impact op neurotransmissie, neurogenese & neuronale netwerk plasticiteit

  • stressrespons systeem volledig ontregeld — continu cortisol (ontstekingsremmend) → desensitisatie van cortisol receptoren → cortisol resistentie → cascade van adaptaties: ontstekingen, veranderingen in neuronen, connectiviteit, netwerken

Wat voor respons treedt op bij acute stress?

Acute stress (fysiologisch/psychologisch)

→ Activatie autonome ZS

• vrijstelling noradrenaline via sympatisch ZS (SN) → directe neuronale effecten

• vrijstelling adrenaline via sympatisch adrenomedullair systeem (SAM)

→ Activatie van hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)

• vrijstelling cortisol (traag, maar sterk te werk)

• fysiologische, metabole & immunologische reacties

Wat is verantwoordelijk voor de centrale regulatie van de HPA-as & hoe gebeurt dit?

Paraventriculaire nucleus van de hypothalamus (PVN)

• input vanuit limbisch systeem controleert HPA-as activiteit

  • amygdala verhoogt activiteit

  • hippocampus verlaagt activiteit

  • monoaminerge inputs vanuit middenhersenen & hersenstam globaal modulerend

Activatie HPA-as → cortisol geproduceerd door bijnier

• cortisol in bloedbaan → bereikt herenen via algemene circulatie → invloed op hersenfuncties & negatieve feedback naar HPA-as & controlerende limbische structuren

Wat voor respons treedt op bij chronische stress?

Depressie gelinkt met disfunctie van autonoom ZS & HPA-as

Chronische stress & verhoogde vrijstelling van cortisol → cortisolresistentie & inflammatie

• glucocorticoïde receptoren minder gevoelig voor cortisol effecten → resistentie voor anti-inflammatoire cortisol → verhoogde concentraties van pro-inflammatoire cytokines (inflammatie)

• piek cortisolconcentraties hoger bij depressieve patiënten (niet consistent)

• effecten kunnen zich in heel lichaam uiten

Waartoe leidt chronische inflammatie door chronische stress?

Chronische inflammatie in hersenen → cellulaire veranderingen met reactieve gliose, verminderde neurogenese & circuit-afhankelijke veranderingen in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) → neuronale adaptaties

• PFC & hippocampus: daling van BDNF

• nucleus accumbens & amygdala: toename BDNF

Neuronale adaptaties gelinkt met veranderde functionele signaaltransductie van verschillende NT systemen & verstoorde functionele connectiviteit

• hyperemotionele toestand & minder vermogen tot emotieregulatie

Mensen met depressie hebben een meer negatief affect. Hoe verklaart het cognitief model van depressie van Beck dit? Met welke hersengebieden is dit geassocieerd?

Cognitief model van depressie - Beck: negatieve bias bij de verwerking van emotionele info

• disfunctionele schema’s geactiveerd door negatieve stimuli

  • disproportionele aandacht & sterker verwerkt

• hyperactiviteit van amygdala

• hypoactiviteit in dlPFC

Gelinkt met bias in gedachten over negatieve emotionele stimuli

• MPFC faalt in regulatie van negatieve emoties & hyperactief in default mode netwerk met disfunctionele zelf-referentie & ruminatie

Mensen met depressie hebben een minder positief affect. Met welke hersenactiviteit/-gebieden is dit geassocieerd? Hoe uit dit zich klinisch (2)?

Anhedonie (minder positief affect): hyporeactiviteit (blauw) van ventrale striatum bij positieve stimuli

• meer uitgesproken bij depressie met verhoogde inflammatie

Deze disregulatie van mesolimbisch DA systeem uit zich klinisch

• afwijkingen in DA metabolisme

• DA precursor L-DOPA kan symptomen anhedonie verminderen

Wat stelt de monoamine hypothese over depressie? Hoe werken antidepressiva op basis van deze hypothese?

Veranderingen in gemoedstoestand veroorzaakt door veranderingen in signaaltransductie

• toegenomen negatief affect: ontregeling serotonine systeem

→ Antidepressiva: regulatie van monoamines

• geneesmiddelen die synaptische concentratie van monoamines verhogen zijn effectief voor meeste patiënten met depressie

Wat is de doeltreffendheid van antidepressiva die inwerken op de regulatie van monoamines? Vergelijk SSRI’s met SNRI’s. Tip: waarvan hangt het af?

Doeltreffendheid verschilt naargelang symptomen van patiënt

• selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI’s): effectiever bij uitgesproken negatief affect, aversie, agitatie & slapeloosheid

• serotonine/noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRI’s): effectiever bij anhedonie, psychomotor retardatie & cognitieve disfunctie

Geen duidelijk bewijs voor tekort aan 5-HT/NE, maar mogelijke disfunctie van signaaltransductie?

(Es)ketamine, niet competitieve NMDA receptor blocker & snelwerkend antidepressivum?

Wat is de brain-derived neurotrophic factor (BDNF)? Wat gebeurt er bij verminderde productie van BDNF? Hoe werken antidepressiva op basis hiervan?

Essentiële groeifactor voor

• differentiatie van neuronen

• overleving van nieuw gevormde neuronen

• groei van dendritische spina

• vorming synaptische connecties met andere neuronen

• synaptische plasticiteit

→ Verminderde neurogenese & productie BDNF in hippocampus: kleiner hippocampaal volume bij depressie

Agonist van TrkB receptor

• enzym-gekoppelde receptor: tropomyosine receptor kinase B

→ Antidepressiva: bevorderen TrkB signaaltransductie

• alle antidepressiva in staat BDNF te beïnvloeden

• echter: perifeer BDNF niet altijd predictief voor respons op behandeling

Waarom is het belangrijk om minder ernstige van meer ernstige depressie te onderscheiden in kader van behandeling? Vergelijk.

Minder ernstige depressie: psychotherapie als enige behandeling

Ernstige depressie: combinatie van farmaco- & psychotherapie

• farmacotherapie: ernstige symptomen onderdrukken → patiënten meer toegankelijk voor psychotherapie

• geen combinatie: groter risico op herval

Hoe ziet de behandeling eruit bij depressie met psychosen of in kader van een bipolaire stoornis?

Medicatie moet aangepast worden

Hoe worden antidepressiva onderverdeeld/gebruikt?

Onderverdeeld ifv chemische structuur en/of werkingsmechanisme

Nooit volledige farmacologische selectiviteit

Vaak ook andere indicaties dan depressie

Welke 4 soorten antidepressiva worden onderscheiden?

1) Monoamine heropname remmers

2) Monoamine receptor antagonisten

3) Monoamine oxidase inhibitoren (MAOI’s)

• afbraak van monoamine remmers

4) Ketamine

Welke 5 subtypes van antidepressiva behoren tot de monoamine heropname remmers?

1) Tricyclische antidepressiva (TCA’s)

2) Selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI’s)

3) Serotonine-noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI’s)

4) Dopamine-noradrenaline reuptake inhibitors (DNRI’s)

5) Noradrenaline reuptake inhibitors (NRI’s)

Hoe effectief & selectief zijn tricyclische antidepressiva (TCA’s)?

Monoamine heropname remmers

Selectiviteit:

• weinig selectief voor NET/SERT & remmen in variabele mate de heropname van NE/5-HT

• sommige inhiberen SERT>NET, andere NET>SERT

Effectiviteit:

• 1e generatie reuptake inhibitors & nog steeds gebruikt, ook effectief bij neuropathische pijn

• effectief maar uitgesproken neveneffecten: bij OD → ernstige, soms fatale complicaties — moet in overweging genomen worden gezien hoger suïciderisico bij opstart (1e weken)

Wat zijn de 5 neveneffecten van tricyclische antidepressiva (TCA’s)?

1) Anticholinerge, antihistaminerge, anti-adrenerge effecten

• (M1 antagonisme: droge mond, urineretentie, troebel zicht, verwardheid)

• (H1 antagonisme: slaperig, gewichtstoename)

• (α1 antagonisme: orthostatische hypotensie, duizelig)

• zoals bij klassieke antipsychotica

2) Ook NaV blockage (natriumkanalen) → bij OD: combinatie van anticholinerge effecten & risico op hartritmestoornissen & dood

• contra-indicatie: cardiovasculaire problemen

3) TCA met NET>SERT: kans op angst, slapeloosheid, droge mond bij start (door effect op NE)

4) Risico op serotonine syndroom bij combinatie met andere serotoninerge middelen / MAO inhibitoren

5) Risico op manische fase bij bipolaire stoornis

Selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI’s) werken in op serotonine. Wat zijn de acute centrale effecten van serotonine (6)? Welke implicaties heeft dit voor SSRI’s? Tip: welke 6 hersendelen beïnvloedt het?

1) Frontale cortex: modulatie cognitieve flexibiliteit & emotieregulatie

2) Nucleus accumbens: modulatie motivatie & motoriek

3) Amygdala: modulatie angst

4) Hypothalamus: modulatie hongergevoel, seksuele functioneel, lichaamstemperatuur, slaap-waakritme & agressie

5) Hersenstam: inductie van misselijkheid (activatie braakrespons)

6) Ruggenmerg: modulatie pijn & orgasme

→ SSRI’s activeren alle serotonine receptoren, dus ook slechte

• vb. meer angst, minder honger…→ slechter voelen

Selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI’s) werken in op serotonine. Wat zijn 8 neveneffecten eigen aan (langdurige) SERT inhibitie?

1) Minder eetlust, seksuele disfunctie, slaapstoornissen

2) Risico agressie, suïcidaliteit (opstart)

3) Extrapiramidale symptomen, zeker met antipsychotica

4) Duizelig, migraine

5) Gastro-intestinale bijwerking (nausea, braken, krampen, diarree)

6) Bloedingen in huid, mucosa (SERT inhibitie in bloedplaatjes → verminderde vrijstelling van 5-HT)

7) Weinig/geen cardiale complicaties

8) Hyponatriëmie (ook bij MDMA)

Wat is veiliger bij overdosis: TCA of SSRI’s? Waarom?

SSRI’s: weinig/geen cardiale complicaties

• maar sommige verlengen QT interval

Wat is de belangrijkste klacht/neveneffect eigen aan (langdurige) SERT inhibitie bij SSRI’s?

Seksuele stoornissen

• verlaagd libido → door activatie 5-HT2C in hersenen?

• anorgasmie → door activatie 5-HT1B in ruggenmerg?

Exacte mechanisme waardoor SSRI’s dit veroorzaken niet gekend

• meer activatie & downregulatie van 5-HT receptoren in verschillende delen van lichaam (receptoren minder gevoelig)?

• ook rekening houden met anticholinerge of DA/NE effecten

Waarvoor wordt dapoxetine gebruikt?

Kortwerkende SSRI’s gebruikt voor behandeling van premature ejaculatie

Tot welke subtype van antidepressiva behoren venlafaxine, duloxetine? Wat is hun neuraal werkingsmechanisme?

Serotonine-noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI’s)

Blokkeren heropname van 5-HT & NAD

Wat zijn 6 neveneffecten van serotonine-noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI’s)?

1) Langdurige seksuele stoornissen, ook na stopzetting

2) Bloedingen in huid, mucosa & bevalling (SERT inhibitie in bloedplaatjes → verminderde 5-HT vrijstelling)

3) Hyponatriëmie (vooral bij bejaarden)

• ook bij MDMA

4) Risico op misbruik

• let op bij mensen met voorgeschiedenis van middelenmisbruik

• MDMA-achtige effecten bij hoger dan normale dosis

5) Perifere noradrenage effecten: droge mond, misselijk, hypertensie

• contra-indicatie: ongecontroleerde hypertensie

6) Ontwenningsverschijnselen bij stopzetting

Tot welke subtype van antidepressiva behoort bupropion? Wat is diens neuraal werkingsmechanisme? Welke (neven)effecten brengt dit wel/niet met zich mee?

Dopamine-noradrenaline reuptake inhibitors (DNRI’s)

DAT>NET blocker & nAChR antagonist

• DA component verbetert anhedonische symptomen

• geen uitgesproken seksuele disfuncties (geen uitgesproken effect op 5-HT & DAT/NET)

• geen gewichtstoename

Welke ongewenste effecten kan bupropion (DNRI’s) veroorzaken?

Slapeloosheid, hypertensie (neveneffecten DAT/NET blockers bij ADHD), koorts, hypertensieve & -pyretische crises in combinatie met MAOI’s

Hoe werken noradrenaline reuptake inhibitoren (NRI’s)? Welke neveneffecten gaan ermee gepaard?

Beperkt antidepressieve activiteit → belang NE versus 5-HT in therapeutische effecten van monoamine heropname remmers?

Neveneffecten: slapeloosheid, angst, droge mond, misselijkheid, constipatie, zweten…(NE effecten)

Wat is het algemeen werkingsmechanisme van monoamine heropname remmers? Wat is een goede voorspeller dat antidepressiva werken? Tip: hoe lang duurt het vooraleer je een gunstig effect ziet & hoe zou dit komen (2)?

2-6W tussen eerste neurochemisch effect & klinisch gunstig effect

• SSRI/SNRI’s: concentratie monoamines stijgt meteen — niet per se stijging 5-HT/NE, maar vermindering van receptor sensitiviteit (nut receptor antagonisten!)

• mogelijks ook langzame effecten op neuronale plasticiteit & neurogenese (via activatie serotoninerge/adrenerge receptoren en/of directie activatie van TrkB-BDNF)

  • hele adaptatie nodig voor effect: neuronale adaptatie → BDNF → andere denkpatronen (neuronale connecties) leren, plasticiteit

Goede respons na eerste 2W is voorspeller voor success van antidepressieve behandeling

Hoe lang is het aangeraden om monoamine heropname remmers in te nemen bij:

• verdwijning depressieve symptomen

• verhoogd risico op herval

• ernstige recidiverende depressie

• stoppen van behandeling

Na verdwijnen van depressieve symptomen

• behandeling na een 1e episode toch 6M voortzetten → herval voorkomen

Bij patiënten met verhoogd hervalrisico

• behandeling min. 2j aan zelfde dosis

Ernstige recidiverende depressie

• jarenlange onderhoudsbehandeling

Behandeling stoppen

• best geleidelijk over een periode van enkele weken → ontwenningsverschijnselen vermijden

Voor welke andere stoornissen buiten depressie worden monoamine heropname remmers gebruikt?

1) Paniekstoornissen

2) Gegeneraliseerde angst

3) Sociale fobie (ernstige vormen)

4) Posttraumatische stress

5) Obsessief-compulsieve stoornissen

6) Neuropathische & andere chronische pijnen

7) Roken

Lokken monoamine heropname remmers bij gezonde personen wel of geen euforie uit?

Nee, geen euforie, wel soms verwardheid, motorische incoördinatie

Wat zijn de algemene neveneffecten bij het opstarten van monoamine heropname remmers?

Beven, overmatig zweten, misselijkheid

• verdwijnen na enkele weken

Wat zijn de algemene neveneffecten bij het plots stopzetten van monoamine heropname remmers?

Ontwenningsverschijnselen met griepachtige & psychische symptomen, gastro-intestinale, evenwichts-, extrapiramidale & slaapstoornissen

• ontwenningsverschijnselen bij ± 50%, vaak ernstig, mogelijks meerdere maanden

Welke invloed hebben monoamine heropname remmers op de lever?

Interfereren met leverenzymen → interacties met andere geneesmiddelen & levertoxisch

Wat zijn de algemene richtlijnen voor het gebruik van monoamine heropname remmers bij kinderen & volwassenen? Tip: denk aan wat er bij de start van behandeling kan optreden.

Kinderen & adolescenten: geen enkel antidepressivum doeltreffend → bijna uitsluitend psychotherapie

• uitzondering: fluoxetine (SSRI) vanaf 8j voor matig ernstige - ernstige depressie na falen van psychotherapie

• bij opstart hoger risico op zelfmoordgedachten & automutilatie (SSRI’s, bupropion…)

Volwassenen: antidepressiva doeltreffend, maar hoger risico op agressief gedrag & zelfmoordgedachten bij opstart

• risico voor geen enkel antidepressivum uit te sluiten

• ←→ zelfmoordneiging bij depressie is indicatie voor antidepressiva: verminderen zelfmoordgedachten op LT

Welke 4 antidepressiva werken in op neuroreceptoren?

1) Trazodone: serotonine antagonist & reuptake inhibitor (SARI)

2) Mirtazapine & mianserine: noradrenaline & specifieke serotoninerge antidepressiva (NaSSA)

3) Agomelatine

4) Vortioxetine

Wat is het neuraal werkingsmechanisme van trazodone? Welke (neven)effecten zijn er wel/niet?

Werkt in op neuroreceptoren — SARI: serotonine antagonist & reuptake inhibitor

• SERT, α1 & H1 inhibitor (presynaptisch) & 5-HT2A/2C antagonisme (postsynaptisch) → uitgesproken anxiolytische effecten & geen seksuele disfunctie

• minder anticholinerge neveneffecten ivglm TCA

• anti-adrenerge & sterke anti-histaminerge neveneffecten → ‘s avonds innemen

• globaal vrij sedatief → vb. depressie met slaapproblemen

Wat is een contra-indicatie van trazodone?

Nooit met MAOI’s

• anders gevaarlijke concentratie van serotonine → hogere kans op serotonine syndroom

Niet bij hartritmestoornissen & myocardinfarct

Wat is het neuraal werkingsmechanisme van mirtazepine/mianserine? Welke (neven)effecten zijn er wel/niet?

Werkt in op neuroreceptoren — NaSSA: noradrenaline & specifieke serotonine antidepressiva

• 5-HT2A/2C antagonisme → minder seksuele disfunctie

• α2 auto-/heteroreceptoren antagonisme → verhogen NAD/5-HT vrijgave

• H1 receptor antagonisme → sedatie: best voor slapengaan innemen

Wat is een contra-indicatie van mirtazepine/mianserine?

Nooit met MAOI’s

• anders gevaarlijke concentratie van serotonine → hogere kans op serotonine syndroom

Niet bij hartritmestoornissen & myocardinfarct

Wat is het neuraal werkingsmechanisme van agomelatine? Waarvoor wordt het gebruikt? Welke (neven)effecten zijn er wel/niet?

Werkt in op neuroreceptoren

• agonisme van melatoninereceptoren & antagonisme van 5-HT2C receptoren

• activatie melatoninereceptoren → makkelijker slapen, vb. voor depressie met slaapproblemen

• voor majeure depressieve episodes bij volwassenen — weinig gegevens bij jongeren of ouderen

Belangrijkste ongewenste effecten: levertoxiciteit, hoofdpijn, duizelig, slaapstoornissen, gastro-intestinale problemen & huiduitslag

Welke interacties spelen een rol bij de levertoxiciteit van agomelatine?

Metabolisatie door CYP-iso-enzymsysteem met mogelijkheid van interacties

→ Inname van alcohol tijdens behandeling afgeraden (hoger risico op levertoxiciteit)!

• alcohol afgebroken door zelfde enzym → in competitie

Gezien de levertoxiciteit van agomelatine, wat zijn de belangrijkste voorzorgen voor het gebruik van dit middel? Wat zijn 3 contra-indicaties?

Leverfunctie moet gecontroleerd worden vóór start van behandeling & nadien op regelmatige tijdstippen & bij elke dosisverhoging

Nieuwe additionele richtlijnen: contra-indicaties ivm levertoxiciteit

• sterk verhoogde leverwaarden

• leverinsufficiëntie

• >75j

Bijkomende “risicobeperkende activiteiten” vereist ivm levertoxiciteit

Wat is het neuraal werkingsmechanisme van vortioxetine? Welke (neven)effecten zijn er wel/niet?

Werkt in op neuroreceptoren — serotoninerge activiteit via multimodaal werkingsmechanisme (klinisch zoals SSRI)

• regulatie 5-HT concentratie via SERT inhibitie, 5-HT1A agonisme, 5-HT1B partieel agonisme, 5-HT7/3/1D antagonisme

• indirect modulerende activiteit op andere NT (DA/NA)

• neveneffecten komen overeen met die van SSRI

Wat is een contra-indicatie van vortioxetine?

Nooit met MAOI’s

• anders gevaarlijke concentratie van serotonine → hogere kans op serotonine syndroom

Wat is MAO? Welke 2 isovormen zijn er? Waar komen MAO isovormen tot expressie?

Monoamino-oxidase (MAO): enzyme dat oxidatief monoamines metaboliseert (afbreekt)

2 isovormen met verschillende substraatspecificiteit

• MAO-A: serotonine, dopamine, noradrenaline, adrenaline, tyramine

• MAO-B: dopamine, noradrenaline, adrenaline, tyramine, fenylethylamines, polyamines

Expressie in zenuwuiteinden & astrocyten in hersenen, maar ook in darm & lever

Hoe werken MAO inhibitoren als antidepressiva? Welke 2 types zijn er?

Inhiberen oxidase van monoamines

→ Euforie bij gezonde personen & verbeteren stemming snel bij depressieve patiënten

Niet-selectieve irreversibele (fenelzine) & reversibele (moclobemide)

Welke 3 neveneffecten brengen niet-selectieve & irreversibele MAOI’s met zich mee?

1) Droge mond, gastro-intestinale last, chronische hypotensie, slapeloosheid, nervositeit, agitatie, soms convulsies

2) Cheese effect

3) Serotoninesyndroom bij combinatie met SSRI’s/SNRI’s

Wat is het cheese effect?

Tyramine niet meer in darm afgebroken door MAO → kans op levensbedreigende hypertensieve crisis (bloeddruk snel hoog) met gefermenteerde eiwitten, oude kazen, rode wijn, bier, vlees- & gistextracten…

Analoge interacties met amfetamines, levodopa, sympathicomimetica of algemene anesthesie

Hoe werkt moclobemide? Wat zijn de neveneffecten? Vergelijk met irreversibele MAOI’s.

Reversibele competitieve MAO-A inhibitor → fluctueert met plasmaconcentratie

• enzymactiviteit herstelt zich ook snel na stopzetting van behandeling

Neveneffecten

• minder neveneffecten dan irreversibele MAOI’s, soms agitatie & slaapstoornissen

• geen uitgesproken cheese effect: moclobemide kan verdrongen worden door andere MAO substraten indien concentraties hoog genoeg (competitieve inhibitie)

• potentialisatie van effect van pressoraminen (tyramine) niet volledig uitgesloten

Als hoeveelste keuze / wanneer worden MAOI’s gebruikt?

Derdekeuzeantidepressiva bij patiënten met onvoldoende antwoord op TCAD’s of SSRI’s/SNRI’s

Door welke 3 disfuncties wordt het serotoninesyndroom gekenmerkt?

1) Psychomotorische disfunctie: neuromusculaire agitatie

2) Disfunctie van autonome systeem

• (o.a. hyperthermie, soms fataal, hypertensie…)

3) Psychische disfunctie: veranderde mentale status

Bij welke middelen treedt serotoninesyndroom op/wat is de oorzaak ervan?

Inname van 2(+) x meer serotoninerge geneesmiddelen, waarvan 1 meestal MAO-inhibitor

Andere geneesmiddelen: vooral SSRI’s/SNRI’s & andere antidepressiva met SERT inhibitie, bepaalde opioïden, dextromethorfan, lithium, sint-janskruid, methylfenidaat, amfetaminen & derivaten

Hoe ernstig is serotoninesyndroom? Wat moet er gebeuren? Hoe lang blijven symptomen? Vergelijk tussen milde-matig ernstige & ernstige gevallen.

Milde-matig ernstige gevallen: symptomen verdwijnen 1-3 dagen na stoppen van serotoninerge geneesmiddelen

Ernstige gevallen: urgentie — nood voor adequate hydratatie, monitoring van temperatuur, hartfrequentie, bloeddruk & urinevolume, evt. sedatie

Wat voor antidepressiva zijn dextrometorphan(-buproprion) & esketamine? Wat is hun neuraal werkingsmechanisme?

Glutamaterge antidepressiva

• dextrometorphan: hoestsiroop, in combinatie met bupropion voor depressie

• esketamine: neusspray als add-on voor SSRI/SNRI bij therapieresistende depressie

Niet-competitieve NMDA receptor antagonisten (open channel blockers)

• gaan kanaal ergens anders blokkeren

Hoe wordt esketamine gebruikt als behandeling voor therapieresistente depressie? Denk aan de neveneffecten & indicaties.

Esketamine: isomeer van mengsel ketamine (glutamerge antidepressiva)

• steeds in combinatie met ander antidepressivum (SSRI/SNRI) — effect snel binnen enkele dagen & blijft voor enkele weken → symptomen terug → opnieuw behandeling → onduidelijkheid op LT efficaciteit (vaak herval) & veiligheid (cognitieve & blaasproblemen)

Dissociatieve & cardiovasculaire neveneffecten → toegediend onder supervisie

Indicaties: enkel therapieresistente depressieve episoden of acute, kortdurende behandeling van depressieve stoornis in psychiatrische noodsituatie, voor snelle vermindering van depressieve symptomen — restrictief gebruikt (enkel op voorschrift)

Wat is het neuraal werkingsmechanisme van esketamine als glutamaterg antidepressivum? Tip: wat zijn de 6 stappen?

1) Lage dosis: binding aan NMDA receptoren op GABA-erge interneuronen = NMDA antagonisme

• open kanaal blokker van NMDA R → blokkeert werking van glutamaat

2) Minder GABA vrijgave & disinhibitie van glutamaterge neuronen in mPFC

• eerst ifv dosis glutamaat op GABA-erge interneuronen geblokkeerd → minder activatie van GABA-erge interneuronen = minder inhibitie / meer activatie

• daarna NMDA R blokkeren op GABA-erge interneuronen → idem

3) Glutamaat activeert AMPA receptoren met influx van Na+ & Ca2+

4) Activatie voltage-gevoelige calcium kanalen → vesiculaire vrijgave van BDNF

5) BDNF activeert zijn plasmamembraanreceptor tropomyosinereceptor kinase B (TrkB)

6) Eindresultaat: toename van synaptische transmissie + synaptogenese & densiteit van dendritische spina → herstel functionele connectiviteit tussen PFC & andere limbische structuren

• meer & betere neuronale connecties

Wat zijn de 4 (clusters van) neveneffecten van esketamine?

1) Zenuwstelsel: duizelig, slaperig, soms diepe sedatie, hoofdpijn, dysgeusie, dissociatie

2) Nausea, braken, nasale droogheid, neusongemak, keelirritatie

3) Hogere bloeddruk 1e anderhalf uur na toediening

4) Onduidelijk LT neveneffecten

→ Gedurende min. 2u na toediening opvolging & tot volgende dag geen voertuig/machines besturen

Wat zijn contra-indicaties voor esketamine?

Aneurysmatische vaatziekte, arterioveneuze malformaties, intracerebrale bloeding, recent cardiovasculair event

Zwangerschap & borstvoeding

Met welke 2 soorten middelen interageert esketamine?

Alle sederende middelen of alcohol

Alle geneesmiddelen die bloeddruk verhogen

Wat is het neuraal werkingsmechanisme van Sint-Janskruid / hypericum perforatum? Hoe effectief is het?

Inhibitie van serotonine heropname & in mindere mate inhibitie van monoamineoxidasen

Effectief bij milde tot matige depressie, onduidelijk bij ernstige depressie

Wat zijn ongewenste effecten van Sint-Janskruid / hypericum perforatum?

Gastro-intestinale last, hoofdpijn, anorgasmie, mogelijks teratogeen, fotosensibilisatie, allergische reacties

Hoe interageert van Sint-Janskruid / hypericum perforatum met andere geneesmiddelen, ethinylstradiol/desogestrel & andere antidepressiva?

1) Inductie van leverenzyme (CYP3A4) & efflux transporters (PgP) → daling van plasmaspiegels van andere geneesmiddelen

2) Doorbraakbloedingen & zwangerschap bij combinatie met ethinylstradiol/desogestrel

3) Risico op serotoninesyndroom bij andere antidepressiva

Bij specifieke patiëntengroepen kunnen antidepressiva anders werken. Wat is dat bij een bipolaire stoornis & psychotische depressie?

Kunnen manie uitlokken → bipolaire stoornis herkennen

• kan dat iemand het heeft & nu depressieve symptomen vertoont, maar nog nooit manie heeft gehad

Psychotische depressie: atypische antipsychotica aanvullend effect → psychotische depressie herkennen

Bij specifieke patiëntengroepen kunnen antidepressiva anders werken. Wat is dat bij kinderen & adolescenten?

Doeltreffendheid onvoldoende bewezen

Uitzondering: fluoxetine (matig ernstig - ernstige depressie, na falen van psychotherapie)

Bij specifieke patiëntengroepen kunnen antidepressiva anders werken. Wat is dat bij bejaarden?

Minder effectief (gebrek aan klinische studies)

• 50% van mensen met dementie lijdt ook aan depressie

Hoe interageren antidepressiva met zwangerschap / welke effecten veroorzaakt het bij de baby (4)?

1) Ernstige depressie tijdens zwangerschap niet behandelen → nadelige effecten voor ouder & kind, maar toch zoveel mogelijk antidepressiva vermijden tijdens zwangerschap

2) Teratogeen effect (foetus afwijkingen)

3) Anticholinerge effecten bij pasgeborene bij tricyclische antidepressiva, mianserine, mirtazapine, paroxetine, trazodon kort voor bevalling

• (excitatie, zuigstoornissen, hartritmestoornissen…)

4) Andere moeilijkheden bij pasgeborene bij SSRI/SNRIs & andere kort voor bevalling

• vb. ademhalingsproblemen, voedingsproblemen, constant huilen…