H2: Oncogenen en tumor suppressor genen

Welke twee genklassen spelen een centrale rol in kanker?

- Oncogenen → stimuleren celgroei ("groen licht")

- Tumorsuppressorgenen → remmen celgroei ("rood licht")

Wat is de functie van oncogenen?

Ze bevorderen celproliferatie.

Wat voor mutatie activeert oncogenen?

Gain-of-function mutatie → verhoogde/constitutieve activiteit.

Waarom zijn oncogene mutaties dominant?

Omdat één gemuteerd allel voldoende is ("one-hit").

Wat betekent constitutieve activatie?

Het eiwit is continu actief, onafhankelijk van groeifactoren.

Wat is de functie van tumorsuppressorgenen?

Ze remmen celgroei en induceren apoptose.

Wat voor mutatie treedt op bij TSG?

Loss-of-function mutatie

Waarom zijn TSG-mutaties recessief?

Beide allelen moeten geïnactiveerd zijn ("two-hit").

Wat is haplo-insufficiëntie?

Wanneer één normaal allel onvoldoende is → één mutatie al effect heeft.

Wat zijn de drie hoofdgenen van een retrovirus?

- gag → structurele eiwitten

- pol → reverse transcriptase

- env → enveloppe-eiwitten

Wat gebeurt er bij infectie door een retrovirus?

RNA → DNA (via reverse transcriptase) → integratie in gastheer (provirus).

Wat zijn acuut transformerende retrovirussen?

Virussen die snel kanker veroorzaken door aanwezigheid van oncogenen (bv. v-src).

Wat is het verschil tussen v-src en c-src?

- v-src: viraal oncogen

- c-src: normaal cellulair gen

Noem 4 mechanismen die oncogenen activeren.

1) Puntmutaties

2) Translocaties (transcriptionele deregulatie)

3) Amplificatie

4) Fusiegenen

Wat is de normale functie van RAS?

GTPase-schakelaar in signaaltransductie.

Wat gebeurt er bij RAS-mutatie?

RAS blijft actief (GTP-gebonden) → constante proliferatie.

Welke pathways worden geactiveerd door RAS?

- RAF-MEK-ERK

- PI3K-AKT

- Rho/Rac

Wat is FLT3?

Een groeifactorreceptor voor hematopoëtische cellen.

Wat is het effect van FLT3-mutaties?

Constitutieve activatie → verhoogde proliferatie.

Wat gebeurt er bij transcriptionele deregulatie?

Gen komt onder controle van een andere promotor → overexpressie.

Wat is een voorbeeld van translocatie?

Burkitt-lymfoom: c-MYC onder Ig-promotor → overexpressie.

Wat is genamplificatie?

Toename van aantal kopieën van een gen → overexpressie.

Wat zijn "double minutes"?

Extrachromosomale DNA-fragmenten met oncogenen.

Geef een klinisch voorbeeld van amplificatie.

HER2-overexpressie bij borstkanker.

Hoe wordt HER2-positieve kanker behandeld?

Met Trastuzumab (Herceptin).

Wat zijn fusiegenen?

Genen gevormd door chromosomale translocatie.

Wat is het Philadelphiachromosoom?

Translocatie t(9;22) → BCR-ABL fusiegen.

Wat doet het BCR-ABL eiwit?

Constitutief actief tyrosinekinase → verhoogde proliferatie en overleving.

Hoe wordt CML behandeld?

Met Imatinib (gerichte therapie).

Wat is een beperking van Imatinib?

Slapende stamcellen blijven bestaan → kans op herval.

Wat is het verschil tussen TSG en oncogenen in erfelijke kanker?

- TSG: vaak betrokken (recessief, 2 hits nodig)

- Oncogenen: minder vaak (gain-of-function in kiemlijn vaak letaal)

Wat stelt de "two-hit" hypothese van Knudson?

Dat twee mutaties ("hits") nodig zijn om een tumorsuppressorgen volledig uit te schakelen en tumorvorming te veroorzaken.

Wat is retinoblastoom?

Een zeldzame, agressieve tumor van de retina bij kinderen, afkomstig van fotoreceptorprecursoren.

Wanneer ontstaat een tumor bij TSG?

Pas wanneer beide allelen geïnactiveerd zijn.

Wat is de functie van het RB-gen (pRB)?

Een negatieve regulator van de celcyclus, vooral bij de overgang van G1 naar S fase.

Wat doen CDK-inhibitoren (bv. p27)?

Ze remmen cycline-CDK complexen en dus de celcyclus.

Wat doet actief (niet-gefosforyleerd) pRB?

Bindt en inhibeert E2F, waardoor de celcyclus stopt in G1.

Wat gebeurt er bij fosforylatie van pRB?

- pRB wordt geïnactiveerd

- E2F komt vrij

- Activatie van genen nodig voor S-fase

Wat is het gevolg van RB-inactivatie?

Ongecontroleerde overgang van G1 naar S fase → celproliferatie

Wat betekent LOH (Loss of Heterozygosity)?

Verlies van het normale (wildtype) allel, waardoor enkel het gemuteerde allel overblijft.

Wat is mitotische non-disjunctie (mechanisme 1)?

Verlies van het gezonde chromosoom tijdens mitose.

Wat is mitotische recombinatie?

Uitwisseling van DNA → leidt tot gedeeltelijke homozygositeit.

Waarom wordt kanker beschouwd als een celcyclusziekte?

Door deregulatie van de celcyclus, vooral via defecte checkpoints.