Fisiopatologia I - Uribe Cap 59 - Alteraciones de la hemostasia

El sistema de hemostasia se divide en dos

1. Hemostasia primaria - interacción de vasos sanguíneos y plaquetas

2. Hemostasia secundaria - factores de coagulación y elementos celulares

La pared de los vasos está formado por ________, el cual se considera como el primer mecanismo hemostático para evitar el sangrado en los capilares, las arteriales, las arteriolas y las vénulas.

1. Endotelio

Anatómicamente, los vasos sanguíneos están organizados en tres túnicas:

1. Intima

2. Media

3. Adventicia

¿Qué estructuras suelen acompañar a una arteria en su recorrido?

Un nervio y una o dos venas, todos envueltos por tejido conectivo (paquete neurovascular).

¿Cuál es la función principal de las arterias pequeñas?

Distribuir sangre arterial hacia los lechos capilares con una presión hidrostática relativamente baja.

¿Cuáles son las características estructurales de las arteriolas?

- Muy pequeño calibre.

• Luz relativamente estrecha.

• Pared muscular gruesa (predomina músculo liso).

¿Dónde suelen localizarse las venas en relación con los músculos?

Corren superficialmente por el tejido conectivo que recubre los músculos.

¿Qué ocurre cuando una célula endotelial muere espontáneamente?

Se produce una pequeña lesión endotelial que normalmente no sangra, porque las plaquetas se adhieren rápidamente y sellan el defecto.

¿Cuál es la primera función de las plaquetas tras una lesión endotelial?

Adherirse y agregarse para formar un tapón plaquetario que evita la pérdida de sangre.

Además de la hemostasia, ¿qué función cumplen las plaquetas en la reparación vascular?

Liberan factores de crecimiento endotelial, estimulando la regeneración del endotelio.

¿Qué producen las nuevas células endoteliales durante la reparación del vaso?

Factor de von Willebrand (vWF).

¿Qué dos funciones principales tiene el factor de von Willebrand (vWF)?

1. Media la adhesión plaquetaria al colágeno subendotelial mediante el receptor GPIb.
2. Transporta y estabiliza el factor VIII de la coagulación.

¿Qué son las plaquetas?

Fragmentos citoplasmáticos anucleados derivados de los megacariocitos, especializados en la hemostasia primaria.

Cuál es el tamaño y el recuento normal de las plaquetas?

- Tamaño: 2–4 μm de diámetro.

• Recuento: 150–450 × 10⁹/L (150 000–450 000/μL).

¿Cuál es la vida media de las plaquetas?

9–12 días

¿Cuál es el origen de las plaquetas?

Célula madre hematopoyética → línea mieloide → megacarioblasto → megacariocito → fragmentación citoplasmática → plaquetas.

Cuál es la función principal de las plaquetas?

Mantener la integridad vascular y formar el tapón plaquetario durante la hemostasia primaria.

¿Cómo circulan normalmente las plaquetas?

Permanecen inactivas hasta detectar una lesión vascular.

¿Qué desencadena la activación plaquetaria?

La lesión del endotelio y la exposición del subendotelio (colágeno y factor de von Willebrand).

¿Qué ocurre cuando una plaqueta se activa?

- Se adhiere al sitio lesionado.

• Cambia de forma (disco → pseudópodos).

• Libera el contenido de sus gránulos.

• Recluta más plaquetas.

• Favorece la coagulación

¿Qué glucoproteína permite la agregación plaquetaria?

Integrina αIIbβ3 (GP IIb/IIIa).

¿Cuál es el ligando de la GP IIb/IIIa?

Fibrinógeno, que forma puentes entre plaquetas.

¿Qué necesita la GP IIb/IIIa para unir plaquetas?

Fibrinógeno y calcio (Ca²⁺).

¿Cuál es la importancia de la asimetría de los fosfolípidos en la membrana plaquetaria y qué funciones cumplen la flippasa (translocasa), la flopasa y la escramblasa?

La asimetría de los fosfolípidos mantiene a la plaqueta en reposo y evita la activación innecesaria de la coagulación.

• Flippasa (translocasa): usa ATP para mover fosfatidilserina (PS) y fosfatidiletanolamina (PE) de la cara externa → interna, manteniendo la asimetría.

• Flopasa: usa ATP para transportar fosfolípidos de la cara interna → externa.

• Escramblasa: se activa por ↑ Ca²⁺, mezcla los fosfolípidos de ambas capas y expone la fosfatidilserina (PS) en la superficie, creando una superficie procoagulante donde se ensamblan los factores de coagulación y se favorece la generación de trombina y fibrina. (USMLE: ↑Ca²⁺ → escramblasa → PS expuesta → coagulación).

¿Qué ocurre tras la agregación primaria?

Las plaquetas liberan el contenido de sus gránulos a traves del sistema canalicular abierto, produciendo la agregación secundaria y amplificando la respuesta.

Cuáles son las etapas principales de la hemostasia primaria?

1. Vasoconstricción.
2. Adhesión plaquetaria.
3. Activación.
4. Agregación.
5. Formación del tapón plaquetario.

¿Qué es el tapón plaquetario?

Acumulación de plaquetas adheridas y agregadas que detiene rápidamente el sangrado.

Adhesión

Las plaquetas se adhieren a las ibrillas de colágeno del subendotelio vascular

1. Receptores de membrana: GP Ia y GP IIa (en endotelio) y GP Ib-IX (en la membrana plaquetaria) formando un puente con el factor de von Willebrand
   

Activación

La activación plaquetaria depende de la síntesis de tromboxano A2 y la prostaglandina I2 por la vía de la ciclooxigenasa

Secreción

En los gránulos densos δ y los gránulos α de las plaquetas existen sustancias que regulan la agregación y la activación de la coagulación: difosfato de adenosina, calcio, serotonina, factor de crecimiento obtenido de plaquetas, factor 4 plaquetario

Agregación

Formación del tapón plaquetario. Depende fundamentalmente del factor de von Willebrand y de otros factores estimulantes

¿Cómo ocurre la hemostasia primaria y cuál es el papel de la GP IIb/IIIa (integrina αIIbβ3)?

Secuencia: lesión vascular → exposición del subendotelio → vasoconstricción → adhesión y activación plaquetaria → cambio de forma (discoide → pseudópodos) → agregación primaria → liberación de gránulos (ADP, TXA₂, etc.) → agregación secundaria → GP IIb/IIIa (integrina αIIbβ3) se une al fibrinógeno y Ca²⁺, formando puentes entre plaquetas → tapón plaquetario → actividad procoagulante → generación de trombina, que estabiliza el coágulo con fibrina.

USMLE: GPIb = adhesión (vWF); GP IIb/IIIa = agregación (fibrinógeno).

¿Qué ocurre en la hemostasia secundaria?

El fibrinógeno soluble se convierte en fibrina insoluble, estabilizando el tapón plaquetario.

¿Cuál es la función de la fibrina?

Formar una red que atrapa eritrocitos, leucocitos y plaquetas para consolidar el coágulo.

Diferencia entre hemostasia primaria y secundaria.

Primaria: formación del tapón de plaquetas.
Secundaria: formación de la red de fibrina que estabiliza el tapón

Las 3 fases de hemostasia secundaria:

1. Formacion de protrombinasa o activador de protrombina

2. Formación de trombina

3. Formación de fibrina

¿Qué ocurre en la fase de iniciación del modelo celular de la hemostasia secundaria?

El factor tisular (TF, III) expuesto se une al factor VIIa, formando el complejo TF–VIIa, que activa los factores IX y X. El factor Xa, junto con el factor Va, genera una pequeña cantidad de trombina (IIa), insuficiente para formar fibrina, pero suficiente para iniciar la siguiente fase.

¿Qué ocurre en la fase de amplificación del modelo celular de la hemostasia secundaria?

La pequeña cantidad de trombina formada en la iniciación activa las plaquetas y favorece la liberación de sus gránulos. Además, activa los factores V y XI y libera el factor de von Willebrand (vWF) de su transportador plasmático. Se forman los complejos tenasa y protrombinasa, preparando una producción masiva de trombina

¿Qué ocurre en la fase de propagación del modelo celular de la hemostasia secundaria?

El factor IXa activa más factor X sobre la superficie de las plaquetas activadas. El factor Xa + factor Va (complejo protrombinasa) generan una gran cantidad de trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina. La fibrina se polimeriza y el factor XIIIa, en presencia de Ca²⁺, la entrecruza para formar un coágulo estable.

Acciones de la trombina

Acción	Explicación
Agonista muy potente para las plaquetas	Activa las plaquetas, haciendo que cambien de forma, liberen sus gránulos (ADP, TXA₂, etc.) y expresen GP IIb/IIIa, favoreciendo la agregación.
Enzima central de la hemostasia	Es el punto clave donde convergen las vías de la coagulación. Amplifica la respuesta y permite la formación del coágulo.
Actúa sobre los receptores PAR	Se une y activa los receptores activados por proteasas (PAR-1 y PAR-4) en las plaquetas, desencadenando su activación.
Activa el TAFI	El TAFI (Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor) disminuye la fibrinólisis, evitando que el coágulo se degrade demasiado pronto.
Activa la proteína C (PC) al unirse a la trombomodulina	Cuando la trombina se une a la trombomodulina del endotelio sano, cambia de función y activa la proteína C, que inactiva los factores Va y VIIIa, limitando la coagulación. (Mecanismo anticoagulante).
Activa los factores V y VIII	Amplifica la coagulación al activar estos cofactores, aumentando la producción de más trombina (retroalimentación positiva).
Transforma el fibrinógeno en fibrina	Escinde el fibrinógeno soluble y forma fibrina insoluble, que constituye la malla del coágulo.
Activa el factor XI	Activa el factor XI, reforzando la vía intrínseca y generando aún más trombina.

Resumen:

La trombina tiene 4 funciones principales:

1. Activa plaquetas (PAR).

2. Forma fibrina (fibrinógeno → fibrina).

3. Amplifica la coagulación (activa V, VIII y XI).

4. Regula la coagulación (activa proteína C y TAFI).

La trombina tiene una doble función:

• Procoagulante: activa plaquetas, factores V, VIII y XI, y convierte fibrinógeno en fibrina.

• Anticoagulante: cuando se une a la trombomodulina del endotelio, activa la proteína C, que inactiva los factores Va y VIIIa, evitando una coagulación excesiva.

¿Qué es la fibrinólisis?

Es el proceso fisiológico que degrada el coágulo de fibrina una vez cumplida su función. La enzima principal es la plasmina, que se forma a partir del plasminógeno.

¿Cómo se activa la plasmina?

El plasminógeno es convertido en plasmina principalmente por el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y la urocinasa (u-PA). La plasmina degrada la fibrina del coágulo

¿Cuáles son los activadores de la plasmina?

• Intrínsecos: factor XIIa, calicreína y cininógenos.

• Extrínsecos: t-PA y u-PA.

• Exógenos (trombolíticos): estreptocinasa, estafilocinasa, alteplasa (t-PA recombinante), urocinasa y APSAC.

¿Cuáles son los principales inhibidores de la fibrinólisis?

1. Inhibidores de la plasmina: α₂-antiplasmina (principal), α₂-macroglobulina y α₁-antitripsina.

2. Inhibidores del t-PA: PAI-1 y PAI-2 (este último se produce principalmente en la placenta durante el embarazo).

3. Inhibidores de la activación del plasminógeno: TAFI, glucoproteína rica en histidina y lipoproteína(a).

¿Cuál es la función del TAFI?

El TAFI (Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor), activado por la trombina, inhibe la fibrinólisis al dificultar la unión del plasminógeno y del t-PA a la fibrina, estabilizando el coágulo.

¿Cómo regulan la proteína C y la proteína S la coagulación y la fibrinólisis?

La proteína C activada, con ayuda de la proteína S, inactiva los factores Va y VIIIa, disminuyendo la producción de trombina. Además, inhibe el PAI-1, favoreciendo la acción del t-PA y, por tanto, aumentando la fibrinólisis

Alteraciones de la hemostasia primaria ¿Qué falla?

La formación del tapón plaquetario.

Puede deberse a:

• daño del vaso sanguíneo

• disminución del número de plaquetas (trombocitopenia)

• alteración de la función de las plaquetas (trombopatías)

• enfermedad de von Willebrand

Manifestaciones clínicas

➡ Sangrado inmediato

• Petequias

• Púrpura

• Equimosis

• Epistaxis

• Gingivorragia

• Menorragia

No producen hematomas profundos.

Alteraciones de la hemostasia secundaria ¿Qué falla?

Los factores de coagulación, por lo que el tapón plaquetario se forma, pero no puede estabilizarse con fibrina.

Las causas principales son:

• insuficiencia hepática

• déficit de vitamina K

• CID

• hemofilias

Manifestaciones

➡ Sangrado profundo

• Hematomas

• Hemartrosis

• Sangrado muscular

• Sangrado tardío después de cirugía

Alteraciones funcionales de las plaquetas

Aquí las plaquetas pueden estar en número normal, pero no funcionan correctamente.

Se clasifican según la etapa alterada:

1. Defecto de adhesion:

   1. Congenito: Bernard Soulier o Adquirido: EvW

2. Agregacion:

   1. Congenito: Glanzmann o Adquirido; Farmacos o disproteinemias

3. Liberacion

   1. Congenito: Chediak Higashi o Adquirido Mierloproliferativos, producidos por AAS y AINE

¿Qué es el síndrome de Bernard-Soulier?

Trastorno autosómico recesivo por defecto de la GP Ib-IX-V, que impide la unión al factor de von Willebrand (vWF). Produce defecto de adhesión plaquetaria, trombocitopenia, macroplaquetas y aumento del tiempo de sangrado.

USMLE: GPIb = Adhesión/Funcional

¿Qué es la enfermedad de von Willebrand?

Trastorno hemorrágico hereditario más frecuente por déficit o alteración del vWF. Produce ↓ adhesión plaquetaria (no se une a GPIb) y ↓ factor VIII, ya que el vWF lo transporta y estabiliza.

USMLE: vWF = Adhesión + transporte del factor VIII.

¿Qué es la trombastenia de Glanzmann?

Trastorno autosómico recesivo por defecto o ausencia de GP IIb/IIIa, que impide la unión al fibrinógeno y la agregación plaquetaria. El recuento plaquetario suele ser normal.

USMLE: GP IIb/IIIa = Agregación.

¿Qué produce la deficiencia de proteína C?

Disminuye la inactivación de los factores Va y VIIIa, aumentando la generación de trombina y el riesgo de trombosis.

¿Qué produce la deficiencia de proteína S?

La proteína S es el cofactor de la proteína C. Su deficiencia reduce la actividad anticoagulante de la proteína C, favoreciendo un estado protrombótico.

¿Cuál es la función de la antitrombina III y qué ocurre si es deficiente?

Inhibe principalmente la trombina (IIa) y el factor Xa (también IXa, XIa y XIIa). Su deficiencia produce hipercoagulabilidad y disminuye la eficacia de la heparina.

USMLE: La heparina necesita antitrombina III para ejercer su efecto.

¿Qué es el factor V Leiden?

Mutación Arg506Gln del factor V que lo hace resistente a la proteína C activada (APC), manteniendo activo el complejo protrombinasa y aumentando el riesgo de trombosis venosa.

USMLE: Es la trombofilia hereditaria más frecuente.

Mutación de la protrombina (Factor II G20210A)

Aumenta la producción de protrombina, lo que genera más trombina y favorece un estado de hipercoagulabilidad con mayor riesgo de trombosis venosa.

¿Cómo diferenciar Bernard-Soulier, enfermedad de von Willebrand y trombastenia de Glanzmann?

Enfermedad	Defecto	Función afectada
Bernard-Soulier	GP Ib	Adhesión
Von Willebrand	vWF	Adhesión + transporte del FVIII
Glanzmann	GP IIb/IIIa	Agregación

Mnemotecnia:

• Bernard → Bind (adhesión) → GPIb.

• Glanzmann → GP IIb/IIIa → Agregación.

• vWF conecta GPIb con el colágeno y protege al factor VIII.

¿Qué es la proteína C?

Anticoagulante natural dependiente de vitamina K que, al ser activada por el complejo trombina-trombomodulina, inactiva los factores Va y VIIIa, disminuyendo la generación de trombina.

¿Qué es la proteína S?

Cofactor dependiente de vitamina K de la proteína C activada (APC). Potencia la inactivación de los factores Va y VIIIa.

Mnemotecnia: S = Sidekick (ayudante) de la proteína C.

: ¿Cómo actúan juntas las proteínas C y S?

Trombina + trombomodulina → activa proteína C → proteína C + proteína S → inactivan Va y VIIIa → ↓ trombina → ↓ coagulación y ↑ fibrinólisis.

¿Cómo se diagnostican las alteraciones de la hemostasia primaria?

Recuento plaquetario en hemograma, pruebas de función plaquetaria (PFA-100/agregometría), estudio del vWF (antígeno y actividad con ristocetina) y tiempo de sangrado (histórico)

Cómo se diagnostican las alteraciones de la hemostasia secundaria?

TP/INR, TTPa (aPTT), fibrinógeno y estudios específicos de factores de coagulación.

¿Qué evalúa el TP (PT)?

Vía extrínseca y común: VII, X, V, II y fibrinógeno (I). Se prolonga con warfarina, déficit de vitamina K y enfermedad hepática

¿Qué evalúa el TTPa (aPTT)?

Vía intrínseca y común: XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno. Se prolonga con heparina, hemofilias A y B y enfermedad de von Willebrand.

¿Qué es el INR?

Es la estandarización internacional del TP, utilizada para monitorizar el tratamiento con warfarina.

• Normal: 0.8–1.2

• Objetivo habitual con warfarina: 2.0–3.0

• Válvula mecánica: 2.5–3.5 (según indicación clínica).

¿Cómo actúa la warfarina?

Antagonista de vitamina K

Inhibe la vitamina K epóxido reductasa (VKORC1), disminuyendo la síntesis de los factores II, VII, IX, X y de las proteínas C y S.

Mnemotecnia: "1972 + C y S" → Factores 10, 9, 7, 2 + Proteínas C y S.

¿Qué prueba se utiliza para monitorizar la warfarina y la heparina?

• Warfarina → TP/INR.

• Heparina no fraccionada → TTPa (aPTT).

• Heparina de bajo peso molecular → actividad anti-factor Xa (si se requiere monitorización).

¿Cuál es la función de la vitamina K en la coagulación?

Actúa como cofactor para la γ-carboxilación de los factores II, VII, IX y X, y de las proteínas C y S, permitiendo que se unan al Ca²⁺ y a los fosfolípidos de la membrana plaquetaria

¿Qué es la γ-carboxilación y por qué es importante?

Es la adición de un grupo carboxilo a residuos de glutamato de los factores vitamina K dependientes. Esto les permite unirse al calcio (Ca²⁺) y participar en la coagulación.

¿Qué ocurre con la vitamina K durante la γ-carboxilación?

La vitamina K reducida se oxida a epóxido de vitamina K mientras activa los factores de coagulación.

¿Qué función tiene la vitamina K epóxido reductasa (VKORC1)?

Recicla la vitamina K oxidada a su forma reducida y activa, permitiendo que vuelva a participar en la γ-carboxilación.

¿Cómo actúa la warfarina?

: Inhibe la VKORC1, impidiendo el reciclaje de la vitamina K. Como consecuencia, se sintetizan factores II, VII, IX y X, y proteínas C y S, funcionalmente inactivos.

¿Por qué el efecto de la warfarina tarda varios días?

Porque no inactiva los factores ya circulantes; solo impide la producción de nuevos factores funcionales. Debe esperarse a que los factores existentes se degraden.

¿Por qué la warfarina puede producir un estado de hipercoagulabilidad al inicio?

Porque las proteínas C y S tienen una vida media más corta que los factores de coagulación, por lo que disminuyen primero, generando un estado transitorio de hipercoagulabilidad.

USMLE: Por esta razón se realiza terapia puente (bridging) con heparina al iniciar warfarina.

¿Qué prueba de laboratorio se altera primero en el déficit de vitamina K o con warfarina?

El TP/INR, porque el factor VII tiene la vida media más corta (≈6 horas).

¿Cuál es el ciclo de la vitamina K en la coagulación?

La vitamina K reducida (hidroquinona) es la forma activa que permite la γ-carboxilación de los factores II, VII, IX, X y de las proteínas C y S, haciéndolos funcionales para unirse al Ca²⁺. Durante este proceso se oxida a epóxido de vitamina K (forma inactiva). La enzima vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) la recicla nuevamente a su forma reducida y activa. La warfarina inhibe la VKORC1, impidiendo este reciclaje y disminuyendo la síntesis de factores de coagulación funcionales.

Vitamina K reducida (activa) → γ-carboxilación → Vitamina K epóxido (inactiva) → VKORC1 → Vitamina K reducida (activa).

¿Cómo actúa la heparina?

La heparina es un anticoagulante de acción rápida que potencia la actividad de la antitrombina III, aumentando su capacidad para inactivar principalmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa (también IXa, XIa y XIIa). Como resultado, disminuye la formación de fibrina y evita la propagación del coágulo, aunque no disuelve los trombos ya formados. Se administra por vía intravenosa o subcutánea, se monitoriza con el TTPa (aPTT) cuando es heparina no fraccionada y su antídoto es la protamina. USMLE: La heparina necesita la antitrombina III para ejercer su efecto; en la deficiencia de antitrombina III su eficacia disminuye.

¿Qué es la antitrombina III y cuál es su función?

La antitrombina III (ATIII) es un anticoagulante natural sintetizado en el hígado que pertenece a la familia de las serpinas (inhibidores de serinproteasas). Su función principal es inactivar la trombina (factor IIa) y el factor Xa; también inhibe los factores IXa, XIa y XIIa, regulando la coagulación y evitando la formación excesiva de trombos.

¿Cuál es la relación entre la antitrombina III y la heparina?

La heparina se une a la antitrombina III y aumenta hasta 1,000 veces su capacidad para inhibir principalmente la trombina (IIa) y el factor Xa. Sin antitrombina III, la heparina prácticamente no tiene efecto anticoagulante.

¿Qué ocurre en la deficiencia de antitrombina III?

La deficiencia de antitrombina III produce un estado de hipercoagulabilidad, con mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). Además, los pacientes presentan resistencia o respuesta disminuida a la heparina, ya que esta depende de la ATIII para ejercer su efecto.