biais dans les études comparatives

Rappel sur les études comparative

• on va estimer une association entre une exposition et l’apparition d’une maladie ou un pronostic

• L’estimation sera entaché d’erreur c’est inévitable et constant

• Ces erreurs peuvent être

  • directement dans l’estimation de ce que l’on mesure

  • Dû à un manque de puissance qui cause une erreur directement dans les conclusions

Les erreurs dans les études comparative

• les fluctuations d’échantillonnage

• Le risque alpha

• Le petit p

• Inflation du risque alpha

• Intervalle de confiance

Fluctuation d’échantillonnage

• peut-être à l’origine d’erreur aléatoire

• Lié au fait que quand on obtient des résultats le plus souvent ils sont calculés sur un échantillon et que donc si on fait la même étude avec la même méthodologie sur deux échantillons différents on obtient pas le même résultat

• En général la dispersion de ses différents résultats permet de construire l’intervalle de confiance à 95 % qui correspond à l’intervalle dans lequel les estimations vont le plus souvent se situer

• Ce qui est important dans ces fluctuations c’est que en refaisant 10 fois la même étude on va se tromper à chaque fois

• Attention il faut bien retenir que ce n’est pas un biais car on peut les prendre en compte, les diminuer

  • La marge d’erreur induite est prise en compte c’est notamment ce que l’on fait quand on fixe un risque alpha, lorsqu’on calcule un intervalle de confiance à 95 % et aussi lors du calcul du petit p

Risque alpha

• Également de première espèce qui correspond à la probabilité de conclure à tort à une association

  • mémo: étant donné que A est la première lettre de l’alphabet c’est facile de retenir que du coup le risque alpha peut être aussi appelé erreur de première espèce

• Il est fixé a priori avant de faire n’importe quel calcul lors de l’écriture du protocole et ne changera pas au cours de l’étude

• On peut aussi parler de seuil de signification et le risque alpha est fixé quasiment tout le temps à 5 %

• Ainsi quand on a quelque chose de significatif on conclut en fait à l’existence d’une association significative en se trompant dans 5 % des cas

• Il ne sera discuté qu’en présence d’une association significative

Petit p

• c’est une probabilité à posteriori, il sera calculé avec les données obtenues

• Dans le protocole

  • On fixe le risque à 5%

  • On recueille les données

  • On fait nos statistiques

  • On calcule le petit p

• Il nous donne la probabilité que les résultats observés puissent être expliqués par le hasard des fluctuations d’échantillonnage sur les données observées

• On parle de niveau de significativité pour le petit p et seuil de signification pour le risque alpha

  • Les deux souliers car c’est justement cette valeur du p qui permet de déduire si le seuil de 5 % qu’on a fixé et atteint ou non

Inflation du risque alpha

• si on multiplie le nombre de tests réalisés on sait que pour chaque test supplémentaire le risque global de conclure que l’un des significatif va augmenter

  • pour k tests réalisés = 1 - 0,95 puissance k

• Ainsi pour un test le risque est de 5 % pour deux il est de 10 % pour 20 il est de 0,66 % soit plus de une chance sur deux de conclure à tort à quelque chose de significatif

• Dans les études analytiques

  • il n’est pas erreur d’étudier plusieurs associations en même temps sans corriger cette inflation donc les épidémiologiste comptent sur la confirmation de leur résultat au sein d’autres études

• Dans les essais randomisés

  • On prend un critère de jugement principal unique de référence

  • On peut tout prévoir a priori

  • On va prendre toutes les précautions afin d’ effectuer un seul test basé sur le critère de jugement principal

  • Si on fait des analyses intermédiaires on va prévenir cette inflation on parle de correction de la multiplicité des tests

Intervalle de confiance

• c’est aussi une manière de prendre en compte la marge d’erreur induite par la fluctuation d’échantillonnage

• Est calculé autour du risque relatif et de manière plus générale sera toujours calculé autour de la valeur estimée

• Si le risque relatif est hors du tableau de l’intervalle de confiance c’est soit une erreur de saisie soit une erreur de méthode de la part des auteurs

• 95 % de probabilité que la vraie valeur du risque relative soit incluse dans l’intervalle de confiance 95 %

• L’intervalle de confiance est un 15 % donne une idée sur la précision de la mesure quelque soit l’estimation

• Permet d’estimer si une association est significative lors d’une quantification d’association

• Sera d’autant plus large et donc avec une mesure beaucoup plus précise au plus échantillon est petit

  • augmente la taille de l’échantillon on aura un IDC plus étroit et plus précis

Généralité sur la puissance

• probabilité de rejeter l’hypothèse nulle alors que cette dernière est fausse (1-beta)

  • En gros c’est la probabilité d’obtenir un résultat significatif en présence d’une association

• Dépend de

  • Taille de la population

  • Taille de l’effet

  • Variabilité

  • Risque alpha

• Intervient quand on calcule le nombre de sujets nécessaires

• On se base sur différentes hypothèses et paramètres fixés par les investigateurs

• Dans le calcul nombre de sujets nécessaires on va essayer d’assurer une puissance qui va être comprise entre 80 et 90 %, plus elle est élevé, meilleur la puissance est, par contre ça nécessite un plus grand nombre de sujets

Notion de puissance à posteriori

• calculer à partir des données obtenues

• Attention c’est pertinent uniquement si le résultat est non significatif

• C’est le miroir du risque alfa car le risque alpha on n’en parle quand l’étude est positive alors que la puissance c’est 1-beta, et on l’utilise que si c’est non significatif

• C’est une genre de vérification de la puissance lorsque les données obtenues sont éloignées des hypothèses

• Le plus souvent l’objectif du calcul est de rassurer sur la puissance et de la négativité des résultats, ça donne une piste sur la négativité d’une étude mais surtout les résultats

Le manque de puissance : erreur de seconde espèce : risque bêta

• Ces trois termes désigne la même chose

• C’est le risque de conclure à l’absence d’associations alors que dans la réalité il y avait bien une association

• CE N’EST PAS UN BIAIS

• Utiliser que dans les résultats non significatifs, dans le manque de puissance : le résultat obtenu n’est pas incorrect c’est la conclusion qui l’est

Les biais

• ce sont des erreurs non aléatoires

• Elles sont induites

  • Par les techniques employés dans la méthodologie

  • Par les conditions d’enquête

  • Par des écarts au protocole

• Ce produit systématiquement si on renouvelle l’étude dans les mêmes conditions c’est-à-dire sans corriger les sources des biais

• Ils vont donc altérer les résultats obtenus et donc les conclusions de l’étude

Les biais dans les études comparatives

• comparatif : étude randomisé et étude épidémiologique analytique

  • Vont être soumise au même biais

  • Les essais randomisé dispose de méthode plus fortes pour les minimiser voir les éviter

• Conséquence des biais

  • Sous estimation de l’association ou de l’effet d’un traitement

  • Surestimation de l’association ou de l’effet d’un traitement

  • Masqué une association ou l’effet d’un traitement

  • Créer une association ou un faux effet d’un traitement

  • Inversion d’une association existante

Biais et direction privilégié

• L’erreur induit par le biais à une direction privilégiée sur une sous-estimation

• Si présence de billets et qu’on corrige pas sa source alors forcément se rapprochera du même résultat

  • Semblable si mon arc est défectueux qu’importe le nombre de flèche que je tirerai elles seront toujours vers un même côté de la cible

Taille de l’échantillon et biais

• Dans le cadre d’un biais augmenter la taille de l’échantillonnage ne corrige pas le biais

• C’est le cas seulement dans les fluctuations d’échantillonnage

Biais et résultat

• les biais ne sont pas pris en compte dans la présentation d’un résultat

• Aucune action a posterior, ne peut totalement supprimer un biais dans une étude d’où la nécessité d’anticiper

Trois principaux types de biais dans les études comparatives

• les biais de sélection

• Les biais de classement

• Les biais de confusion

  • une étude sans biais n’existe pas

Si les biais ne sont pas totalement évitable comment les gérer

• limiter au maximum c’est biais

• Quand c’est possible favoriser les biais sous-estiment l’association

• Prendre du recul sur les résultats obtenu dans la discussion

• Conclure en fonction du niveau de preuve

Pourquoi est-il moins grave de sous-estimer une association

• La crainte d’un chercheur et de conclure à tort à l’existence d’une association

• Si on pense que l’association retrouvée est sous-estimé alors cela signifie que dans la réalité elle est encore plus forte

• Comme dans tous les traitements il y a des effets indésirables il vaut mieux ne pas donner un nouveau traitement sans être persuadé qu’il est vraiment efficace

• Il est préférable de ne pas utiliser un traitement dans le doute de son efficacité pour ne pas exposer les patients des effets indésirables

Le biais de sélection

• lié au mode de constitution de l’échantillon

  • On va se tromper en amont de l’inclusion dans le choix de la population

• Liée au suivi des sujets de l’étude

  • On appelle ça un biais d’attrition c’est donc un biais lié à la diminution de l’effectif des patients dans l’étude lors du suivi, ce biais ne concerne que les études avec du suivi

• on peut avoir un biais de sélection entre la population cible et la population source mais il faut bien vérifier si on a respecté les critères d’inclusion et d’exclusion

Courbe de survie et biais d’attrition

• on nous donne le nombre de personnes encore suivi

• On voit qu’au cours du temps le nombre de personnes suivies diminue c’est le biais d’attrition

• ce chiffre ne peut que diminuer ou rester stable

• On ne peut pas avoir plus de patients à risque au cours du temps pour être à risque il faut être encore suivi et ne pas avoir présenté l’évènement de santé d’intérêt, une fois l’évènement de santé d’intérêt présenté on le retire des patients à risque et donc notre biais d’attrition ne peut que diminuer

• Patient retiré des personnes à risque

  • Ceux ayant présenté l’évènement attendu

  • Les perdu de vue

  • Les décédé d’une cause autre que celle étudié

  • Ceux qui retirent leur consentement

• Deux situations possibles

  • Oui : compter comme un perdu de vue, compte donc comme un sujet à risque on analyse leurs données depuis le départ jusqu’à la perte du suivi

  • Non : disparaît ne compte pas comme un sujet donc n’est même pas inclus au t0 de la courbe

• On a risque de biais d’attrition avec ces trois situations perdues de vue, décédé d’une autre cause, retrait du consentement

• Les personnes qui disparaissent au fil du temps et qui n’ont pas présenté l’évènement étudié entraînent une perte de puissance d’où le fait qu’on évite cette situation

Biais d’attrition dans les études randomisé

• cela peut faire basculer les résultats dans un sens ou dans l’autre

• On va faire une analyse tous les patients randomisé sont analysés ITT donc on doit analyser les perdus de vue

• Concernant la gestion des données manquantes on a des méthodes pour tenter de diminuer les billets en aucun cas on peut le supprimer seulement l’atténuer on peut pas l’enlever avec ITT

• Importance du flow chart pour repérer les situations qui sourit à risque d’avoir induit un biais d’attrition, de sélection

• En thérapeutique dès qu’il y a des perdus de vue il y a un risque de biais d’attrition

Biais d’attrition dans les études comparative observationnelle

• Biais de sélection : perte de comparabilité des groupes

• Ds les études cas-témoins, le choix des éléments peut conduire un biais de sélection et cela entraîne une perte de comparabilité des groupes

• Cela entraîne la formation de facteurs de confusion

• la notion de sélection et de confusion sont très intriqué, la sélection est souvent à l’origine de facteur de confusion c’est fréquemment le cas dans les études de cas comparative observationnelle

Sélection différentielle

• la sélection ne s’effectue pas pareil sur les deux groupes elle peut s’effectuer sur le statut malade/non malade, exposer/non exposé

• Cependant l’ai perdu de vue dans les cotes à un moment on suspend qu’on a perdu plus souvent les sujets malades et exposé ce n’est pas de la confusion mais une pression de sélection

• On a aussi le biais d’indication qui entraîne des facteurs de confusion

  • Peut entraîner une perte de la représentativité si l’objectif est d’extrapoler les résultats à une population plus large

Méthode permettant de limiter les biais de sélection dans les études observationnelle

• inclure des cas incidents

• Choix du groupe témoin dans une étude quatre témoins, les témoins doivent revenir du même univers que les cas

• Choix du groupe non exposé dans une étude de type E+/E-

• Prévoir des procédures pour éviter les perdues de vue lors du suivi comme contact du médecin traitant, appel téléphonique, croisement avec une base de données…

Conséquences d’un biais de sélection dans un essai randomisé

• la population n’est plus représentative de l’étude

• Mauvaise estimation de l’effet du traitement : taille de l’effet sous ou surestimé

• Ce qui arrive la nuit sont possiblement pas les mêmes que ceux qui arrive la journée

• Le biais de sélection est lié aux patients non consécutifs : c’est-à-dire tout ce qui se présentent et non pas l’âge

• 50,600,10 1000 passions si on ne supprime pas le problème de ne prendre que la journée on aura toujours le même biais et la même sélection de population : erreur de résultat

• Le biais de sélection se réfère à la manière dont les patients ont choisi pour participer à l’étude si cette sélection n’est pas aléatoire ou équilibrée cela peut fausser les résultats peu importe la taille de l’échantillon

Méthode permettant de limiter les biais de sélection dans les essais randomisé

• incluant des patients consécutifs, tous les patients les uns après les autres

• Randomisation

• Les blocs de tailles connus peuvent induire un biais de sélection

biais de sélection: comment les suspecter

• taux de participation : plus élevé, moins le risque de biais est élevé

• Comparaison des sujets inclus/non inclus : permet de discuter sur la possibilité d’un biais ou sur la direction d’un biais

• Taux de perdu de vue : plus les bains moins le risque de biais de sélection est élevé

• Comparaison des sujets toujours suivi au sujet Mon suivi : permet de discuter sur la possibilité d’un biais ou sur la direction d’un biais

le biais de classement

• C’est une erreur qui va avoir une conséquence dans l’évaluation

  • De l’exposition : on va classer un sujet exposé en non exposé ou le bras A prends le traitement du bras B

  • De l’évènement de santé étudié : on va placer quelqu’un de malade en non malade

Biais de classement dans les études interventionnelles

• ils sont inévitables

• Il n’existe pas de procédures permettant de classer avec 0% d’erreurs

• Ces erreurs peuvent être

  • non différentielles = entraîne une sous estimation de l’association et une perte de puissance

  • Différentielles

• Parfois on transforme un biais différentielles en non différentielles car on préfère que qu’un biais sous estime que l’inverse

Biais de mémorisation

• cas particulier d’erreurs de classement qui peut être différentielles ou non différentielles

• Ce biais arrive quand l’évaluation de l’exposition repose sur l’interrogatoire du sujet: l’acquisition des variables va dépendre de leur mémoire

Éviter les erreurs de classement

• mesurer l’exposition à l’insu du statut vis-à-vis de la maladie

• Mesurer la maladie à l’insu du statut vis-à-vis de l’exposition

• Mesurer de la même façon quel que soit le statut malade/non malades, exposé/non exposé

• Utiliser des questionnaires, méthodes, validités et référencés

• Utiliser des critères de jugement « durs& si cela a du sens

• Privilégier les erreurs de classement non différentielles

Avantages des essais randomisés

• peu d’erreur dans l’évaluation de

  • L’exposition (ttt)

  • L’événement de santé étudié car on a la possibilité de l’évaluation en aveugle

Éviter les biais de classement dans les effets randomisés

• évaluation en aveugle

• Groupe d’adjudification des événements

• Centraliser certains dosages biologiques

Évaluation en aveugle

• l’évaluateur doit dans les mesure du possible être en aveugle du bras traitement sinon il peut être influencé et provoquer un biais de classement

Groupe d’adjudication des événements

• il existe deux types de critères

  • Critères de jugement intermédiaire : c’est biologique, physiologique mais pas suffisant car pas un critère clinique

  • Critères finaux : uniquement important pour le patient et ce n’est pas forcément la mort

• Si on parle de choses plus importantes/rare comme la mort on parle de critères dur, elle ne pose pas de problème

  • Par contre si c’est la mortalité lié à une cause car du vasculaire c’est plus compliqué, il faudra une autopsie un scanner ou un groupe d’adjudication des évènements

  • Ces experts seront si possible en aveugles du bras de traitement et vont déterminer la cause de la mort ce qui va permettre de classer : mortalité vasculaire, mortalité par embolie pulmonaire ou pas

Différence de la qualité du test entre les essais thérapeutiques et l’évaluation d’un test diagnostique

• Dans les essais thérapeutiques on est un peu moins regardant sur laquelle du test par rapport à une étude d’évaluation d’un test diagnostique

• Regarder les performances d’un test diagnostic par rapport à un gold standard il faut être très précis, on va parler de double lecture

  • Dans les essais thérapeutiques on est un peu moins embêtant là-dessus

Centraliser certains dosages biologiques

• ce sont des critères intermédiaires, moins intéressants mais ils sont importants pour la sélection,

• on peut centraliser les examens biologiques, c’est le même laboratoire avec la même technique qui va faire tous les dosages

Définition de biais de confusion

• ils sont liés à la présence d’un ou de plusieurs facteurs de confusion

• Un facteur de confusion est lié à la fois à l’exposition et à la maladie ce qui va fausser la mesure que l’on va faire entre l’exposition et la maladie

Maîtriser ou réduire l’effet d’un facteur de confusion

• randomisation

• Stratification

• Appareillement individuel

• Appareillement de fréquence

• Stratification des analyses

• Ajustement

Randomisation

• C’est la meilleure méthode pour maîtriser les facteurs de confusion

• La randomisation par son caractère aléatoire permet donc non seulement d’éviter une source de biais de sélection mais également de neutraliser les facteurs de confusion à l’inclusion

• Si les différents bras se ressemblent parfaitement sur tous les facteurs de confusion et qu’on a maintenu la compara compatibilité tout le long la seule chose qui pourrait expliquer les différences à la fin de l’étude c’est le bras dans lequel ils sont

• La randomisation ne permet pas de garder une comparabilité entre les patients pendant toute l’étude au contraire on espère que le traitement fasse changer les caractéristiques des patients au cours de l’étude

• La randomisation ne sert qu’à lisser les facteurs de confusion initiaux qu’il soit connu, inconnu ou non mesurés

Stratification

• stratification a priori : à la randomisation

  • Si on pense qu’il y a un facteur de confusion vraiment important qui va influencer le résultat de l’étude et qu’on peut forcer l’harmonisation on peut stratifier la randomisation sur un ou plusieurs facteurs de confusion

  • On va forcer la Compart habilité des groupes au départ dans un sous-groupe d’intérêt ou dans un sous-groupe on suspecte un facteur de confusion

• Stratification à posteriori

  • Elle consiste à réaliser une analyse spécifique et stratifiée pour neutraliser l’influence d’un facteur de confusion après la fin de l’étude

  • Elle est moins valide et ne permet que de faire des hypothèses

Appariement individuel

• dans les études d’observationnelle on ne peut pas randomiser : on ne va pas forcer l’exposition aux patients et dans ce cas pour réduire l’effet d’un ou plusieurs facteurs de confusion on peut utiliser l’appariement individuel

• Cela consiste à

  • Dans une étude quatre témoin à rechercher un ou plusieurs témoins ressemblant à un cas sur une ou plusieurs caractéristiques

  • Dans une étude exposé non exposé à rechercher un ou plusieurs noms exposés ressemblant à un exposé sur une ou plusieurs caractéristiques

• ainsi pour chacun qui est dans l’étude on va l’associer à un binôme qui va lui ressembler sur les caractéristiques sur lesquelles on a décidé de réaliser l’appariement

• À la fin de l’étude il y aura exactement la même proportion de sexe chez les Lucas et les témoins et une moyenne d’âge très proche entre ces deux populations

Les limites de l’appariement

• On ne peut prendre en compte seulement un nombre limité de facteurs d’appariement

• Ne permet de limiter que l’effet des facteurs sur lesquels on apparie

• Il ne sera plus possible d’étudier les facteurs sur lesquels on a apparié

L’apparriement de fréquence

• on va s’arranger pour que le groupe témoin présente en fréquence les mêmes caractéristiques que les cas

• Il est moins fin et moins efficace qu’un appariement individuel et il tend à disparaître

Stratification des analyses

• elle consiste à faire les analyses séparément en fonction des modalités que peut prendre la variable sur laquelle on stratifie

• Au sein de chaque strate, la variable sur laquelle on a stratifié n’est plus facteur de confusion

l’ajustement

• c’est une façon mathématique très utilisée de limiter l’effet d’un facteur de confusion qui passe par des modèles multi variés

• Il donne des résultats ajuster c’est-à-dire à niveau égal des facteurs sur lesquels on a ajusté

• L’inconvénient c’est que seuls les facteurs recueillis, mesurés est connu pourront être pris en compte

confusion résiduelle

• comme dans une étude observationnelle on ne peut pas randomiser il restera toujours de la confusion : on parle de confusion résiduelle

• Il n’existe aucune méthode permettant de prendre en compte tous les facteurs de confusion dans une étude observationnelle

• Une confusion résiduelle et donc toujours possible dans ses études car on aura des facteurs connus non recueilli, des facteurs connus mal recueilli et des facteurs inconnus