terapi- CNS & BBB

Forklar nervecellens oppbyggning

Dendritter- korte og mottar signalet fra andre celler og leder de inn mot cellekroppen

Cellekropp- tar imot signaler og sender dem videre, inneholder cellekjernen

Akson- lang nervefiber som leder signal fra cellekropp til andre celler

Myelinskjede- isolasjonslag rundt aksonet laget av gliaceller. Øker ledningshastigheten

Forklar hva som skjer i synapsespaltingen mellom to celler

Elektrisk signal kommer ned aksonet- nerveimupuls reiser ned til enden av nervecellen

Impulsen når enden åpnes kalsiumkanaler→ Ca2+ strømmer inn

Vesikler slipper ut nevrotransmittere- synaptiske vesikler smelter sammen med membranen og frigjør kjemiske signalstoffer ut i synapsepaltingen

Nevrotransmittere diffunderer over synapsespaltingen

De binder reseptoren på postsynaptisk terminal→ kan aktivere eller hemme cellen

Hvilke nevrotramittorer har vi?

Dopamin, serotonin, noradrenalin

Kriterier for nevrotransmittere:

1. cellen må kunne lage stoffet→ nervecellen må ha de riktige enzymene for å lage transmitteren

2. stoffet må finnes i nerveenden→ trasmitteren må være tilstede i nerveterminalen der signalet sendes ut

3. Stoffet lagres i vesikler

4. Transmitteren må slippes ut og treffe reseptorer på neste celle

5. En agonist må gi samme effekt

6. En antagonist skal stoppe eller redusere effekten

7. Kroppen må ha et system som bryter ned, tar opp igjen eller fjerner transmitteren slik at signalet ikke varer for lenge

Hva er astrocytter?

Gliaceller i hjernen og ryggmargen

Støtteceller som hjelper nervecellene med å fungere som de skal

Funksjon:

Støtter nervecellene

Hjelper med kontroll av stoffer fra BBB

Hvilke kolinerge baner har vi i CNS?

Nucleus basalis:

Viktig kilde til Ach til hjernen

Internevroner i striatum:

Ach holdige internevroner finnes her

Septohippocampal bane:

Forbinder septum med hippocampus

Nikotinerge reseptorer:

Hele CNS

Muskarinerge reseptorer:

Store deler av CNS

Effekt av ACH

Ofte eksitatorisk (fremmer aktivitet i nerveceller)

Viktig for læring, hukommelse, våkenhet

Hva er oligodendrocytter?

Type gliaceller i CNS

Lager myelin, ett fettlag som fungerer som isolasjon rundt aksonene til nerveceller

Hva er mikroglia?

Hjernens immunceller

CNS sitt egent forsvarssystem og passer på at hjernen holder seg frisk

Grå og hvit substans i hjernen?

Grå: cellekropper, dendritter og synapser

finnes i hjernen som hjernebarken

Hvit: Myeliniserte aksoner

Hjerneanatomi?

1. Hjernebarken

2. Hjernebjelken

3. Mellomhjernen

4. Hjernestammen

5. Den forlengede marg

6. Hypofysen

7. Lillehjernen

Hva gjør motoriske baner i hjernen

Aksoner som leder hjernens signaler ut til musklene slik at vi kan bevege oss

Nevn de motoriske banene

Pyramidebanen: viktigste banen→ viljestyrte bevegelser

Kortikobulbær bane→ kontorllerer muskler i ansikt, tunge og svelg

Ekstrapyramidale baner→ kontrollerer balanse, automatiske bevegelser

Funksjoner i hjernebarken

Ytterste laget som er ansvarlig for høyere mentale funksjoner, bevegelse

1. motoriske funksjoner

2. Sensoriske funksjoner

3. Språkfunksjoner

4. Kognotive

5. Hukommelse

6. Emosjoner

Hva er assosiasjonsområder?

Ligger i hjernebarken

Mottar ikke direkte sensorisk informasjon fra de store sansesystemene (som syn, hørsel, berøring).

Er ikke direkte koblet til motoriske nevroner som styrer muskelbevegelser.

Funksjon:

• Binder sammen og tolker informasjon fra ulike sanseområder.

• Deltar i høyere kognitive prosesser som tanke, språk, planlegging, problemløsning og hukommelse.

Hva menes med at hjernen er plastisk

Hjernens evne til å forandre seg for å tilpasse seg endringer i miljø

Gjennom:

regulering av synapsestyrke

Dannelse/fjerning av cellekontakter

Apoptose

viktig under: hjernens utvikling, aldring og læring

Hva er substitusjon

Andre områder eller nerveceller i hjernen overtar funksjonene til de cellene som ble ødelagt

Hva er kompensasjon?

Indre: Andre deler av CNS jobber for å motvirke eller redusere symptomer etter skaden.

Ytre kompensasjon: Bruk av hjelpemidler, tekniske eller praktiske, som støtter opp om tapt funksjon
(f.eks. rullator, minne-hjelpemidler, tilrettelegging i hjemmet)

Kompensjonsmekanismer i hjernen

Oppgaver blir mentalt mer krevende, og man blir lettere mentalt sliten.

Økt sårbarhet for ytre påvirkning, særlig legemidler (på grunn av endringer i stoffskifte og hjernens følsomhet).

Fysisk aktivitet motvirker hjernealdring, ved å styrke blodtilførsel, nervecellefunksjon og kognitiv kapasitet.

Hva er BBB?

Blod hjerne barierren

En beskytelse mellom blodet og hjernen

Består av tette forbindelser mellom celler i blodårene i hjernen

Hindrer skadelige stoffer å komme inni hjernen

Slipper inn nødvendige stoffer som O2, glukose osv

Beskyttelse av hjernen

Hodeskallen: Hard, solid benstruktur som fysisk beskytter hjernen mot ytre slag og skader.

Tre hjernehinner (meningene)

1. Dura mater – ytterste, tykk og sterk

2. Arachnoidea – midterste, spindelvevlignende

3. Pia mater – innerste, ligger tett inntil hjernen

Funksjon:

• Demper støt

• Hindrer infeksjoner

• Stabiliserer og beskytter hjernevevet

Hva er Cerebrospinalvæsken CSV?

Ryggmargsvæske, en klar og vannaktig væske som omgir hjernen og ryggmargen.

• Beskytter hjernen og ryggmargen mot støt (en «støtdemper»).

• Sørger for at nervesystemet flyter i et stabilt miljø.

• Transporterer næringsstoffer til nerveceller.

• Fjerner avfallsstoffer fra hjernen.

  • Finnes i hulrommene i hjernen (ventriklene) og rundt hjernen/ryggmargen.

Hva gjør BBB og hva består det av?

BBB det er med på å beskytte mot hva som skal inni hjernen, regulerer ione og væsker inn til hjernen samt mikroorganismer

BBB er bygget opp av 3 lag med ulike forsvarsmekanismer:

1. Endotelceller→ i vanlige endotelceller er det muligheter for diffusjon av små mikroorganismer. I BBB sine endotelceller er det derimot kontinuerlig med tight junctions og adherens juctions som hindrer diffusjonen

Samtidig slippes det ut peptider og substanser som virker som inaktiverende enzymer

2. Basallamina er laget utenfor enodtellaget og her er det pericytter. Disse har evnen til å sense hva som kommer og kan avgjøre om det burde gå inn eller ikke. De har evnen til å kontrahere

Her er det også makrofager

3. Siste laget er Astrocytter som ligner på stjerner. Disse er gliaceller som omslutter blodårene ved BBB. De passer på at alt sitter på plass samtidig som at de er ladet som er bra for å hindre ionisk passering.

a)

Blod-hjerne-barrieren (BBB) er en barriere som beskytter hjernen mot skadelige stoffer i blodet. Den sørger for at nervesystemet får jevn tilgang på nødvendige næringsstoffer, samtidig som den hindrer toksiner, mikroorganismer og uønskede ioner fra å komme inn. Slik opprettholdes hjernens stabile miljø.

BBB er bygget opp av tre hovedlag. Det innerste laget består av hjernens kapillære endotelceller, som skiller seg fra vanlige blodkar ved at de er tett koblet sammen med sterke tight junctions. Dette gjør at vannløselige og ladede stoffer ikke kan lekke mellom cellene. Endotelcellene inneholder også inaktiveringsenzymer som kan bryte ned fremmede substanser før de når hjernen, samt ulike transportproteiner som slipper inn nødvendige molekyler som glukose og aminosyrer.

Utenpå endotelcellene ligger basallaminaen, hvor man også finner pericytter. Disse cellene regulerer blodkarenes stabilitet, blodstrøm og bidrar til å bestemme hva som tillates videre gjennom barrieren. Makrofager i dette laget bidrar til å holde ut mikroorganismer og toksiner.

Det ytterste laget består av astrocytter. Astrocytter er gliaceller som omslutter blodkarene og gir viktige signaler til endotelcellene om hvordan barrieren skal opprettholdes. De spiller også en sentral rolle i regulering av ioner og stoffskifte rundt nervecellene.

På grunn av denne oppbyggingen kan bare bestemte typer molekyler passere BBB. Små, uladede og spesielt lipofile legemidler kan diffundere direkte gjennom cellemembranene. Samtidig finnes det flere efflukspumper, som P-glykoprotein, som aktivt pumper mange legemidler ut igjen og hindrer dem i å oppnå terapeutiske konsentrasjoner i hjernen. P-gp har lav affinitet, bred spesifisitet og kan pumpe mange legemidler ut igjen. Dette forklarer hvorfor enkelte lipofile legemidler ikke gir CNS-effekt. For eksempel virker loperamid på perifere opioidreseptorer i tarmen, men gir ingen sentral effekt fordi det pumpes ut av hjernen av P-gp. LM må derfor være lipofilt og kunne binde P-gp

b)

Antihistaminer finnes i første og andregenerasjon, men de alle virker mot allergi. De er H1 reseptorantagonister, men de har ulik evne til å krysse BBB.

Førstegenerasjons antihistaminer er mer fettløselige og passerer derfor BBB lett. Dette gir sentrale effekter som sedering, døsighet og antiemetisk virkning. De har også antikolinerge og antiserotonerge bivirkninger.

Andregenerasjons antihistaminer er mer polare og transporteres ikke lett over BBB. De gir dermed lite sedasjon og har minimal effekt på sentralnervesystemet. På grunn av dette brukes de ikke ved søvnvansker eller kvalme, men hovedsakelig ved allergi.

Hvordan kommer stoffer inni hjernen?

Solute carrier familien (SLC)→ Transportproteiner som frakter nødvendige stoffer inni hjernen

Fasilitert diffusjon (passiv)

Ionekoblet transport (Sekdunær aktiv)

Aktiv transport uten ATP

ATP bindende kassett-proteiner (ABC):

Stor familie av effluks pumper som fjerner skadelige stoffer fra hjernen

P-glykoprotein 

Bruker ATP

Beskrivelsen av blod–hjerne-barrieren i teksten inneholder både riktige og uriktige elementer. Det er riktig at BBB fungerer som en selektiv barriere som regulerer transporten av vannløselige stoffer mellom blodet og hjernen, og at den hindrer immunceller og mange legemidler i å passere. Det er også korrekt at spesialiserte transportproteiner, som for eksempel P-glykoprotein, har en viktig rolle i å transportere legemidler ut av CNS og dermed begrenser deres effekt i hjernen. Derimot er det feil når teksten hevder at BBB «utgjøres av den innerste av hjernehinnene (pia mater)». BBB består av endotelcellene i hjernens kapillærer, som er koblet sammen med tight junctions, sammen med pericytter og astrocyttenderføtter som bidrar til barriereegenskaper. Pia mater er ikke en del av BBB. Det er også unøyaktig å skrive at kjemikalier ikke kan passere BBB uten spesifikke transportører; dette gjelder hovedsakelig vannløselige stoffer, mens mange lipofile legemidler passerer ved passiv diffusjon.

Når det gjelder beskrivelsen av multippel sklerose (MS), er hovedprinsippene riktig fremstilt. Det stemmer at T-celler kan krysse en betent eller dysfunksjonell BBB og utløse en immunreaksjon mot myelin, og at dette fører til nevroinflammasjon, demyelinisering og skade på aksoner. Det er også korrekt at både T-celler, B-celler og makrofager deltar i sykdomsprosessen, og at MS er en progredierende sykdom som fører til gradvist tap av nevronal funksjon. Det er imidlertid feil å omtale MS som en «nevrodegenerativ sykdom» i samme kategori som Alzheimer eller Parkinson. MS regnes primært som en autoimmun, inflammatorisk demyeliniserende sykdom, men den kan gi sekundær nevrodegenerasjon over tid. Teksten hevder også at man kan bli «helt frisk» dersom behandling startes tidlig, noe som er misvisende. Moderne sykdomsmodifiserende behandling kan redusere attakker og bremse progresjon, men MS er fortsatt en kronisk sykdom som de fleste ikke blir helt friske av.

Avslutningsvis er beskrivelsen av sykdomsforløpet ved relapserende-remitterende MS stort sett korrekt, men formuleringen om at pasientene «senere ikke opplever svingninger» er unyansert. Overgangen til sekundær progressiv MS er gradvis, og mange pasienter kan fortsatt ha attakker.

BBB er bygget opp av tre hovedlag. Det innerste laget består av hjernens kapillære endotelceller, som skiller seg fra vanlige blodkar ved at de er tett koblet sammen med sterke tight junctions. Dette gjør at vannløselige og ladede stoffer ikke kan lekke mellom cellene. Endotelcellene inneholder også inaktiveringsenzymer som kan bryte ned fremmede substanser før de når hjernen, samt ulike transportproteiner som slipper inn nødvendige molekyler som glukose og aminosyrer.

Utenpå endotelcellene ligger basallaminaen, hvor man også finner pericytter. Disse cellene regulerer blodkarenes stabilitet, blodstrøm og bidrar til å bestemme hva som tillates videre gjennom barrieren. Makrofager i dette laget bidrar til å holde ut mikroorganismer og toksiner.

Det ytterste laget består av astrocytter. Astrocytter er gliaceller som omslutter blodkarene og gir viktige signaler til endotelcellene om hvordan barrieren skal opprettholdes. De spiller også en sentral rolle i regulering av ioner og stoffskifte rundt nervecellene.

b)

For de fleste stoffene (de som ligger rundt den rette linjen, skrevet i svart eller grønt) er opptaket over BBB bestemt av passiv diffusjon gjennom endotelcellenes lipidmembran. Jo mer lipofile molekylene er (høyere oktanol/vann-koeffisient), desto lettere diffunderer de gjennom membranen og desto høyere blir PS-verdien. Hydrofilt, lite lipofilt molekyl gir lav PS, mens små, nøytrale og lipofile molekyler får høy PS. BBB-reguleringen for disse stoffene styres altså hovedsakelig av deres lipofilisitet (og til en viss grad størrelse og grad av ionisering), via enkel passiv transcellulær diffusjon.

Stoffene i den røde ringen har svært lav lipofilisitet, men likevel relativt høyt opptak over BBB og følger derfor ikke mønsteret for passiv diffusjon. Dette er endogene, vannløselige forbindelser som glukose, aminosyrer (leucin, lysin), laktat og kolin. De kommer inn i hjernen via spesialiserte, bærermedierte transportsystemer i endotelcellene, for eksempel GLUT1 for glukose. Slike carriers gir høy PS selv om stoffene i seg selv er hydrofile.

Stoffene i den blå ringen er motsatt: de er relativt lipofile, men har likevel lav BBB-permeabilitet. DHovedforklaringen er at disse stoffene er substrater for efflukstransportører i BBB, særlig P-glykoprotein og andre ABC-transportører. De kan diffundere inn i endotelcellene, men pumpes aktivt tilbake til blodet. Dermed blir netto opptak i hjernen lavt til tross for høy lipofilisitet. Dette viser at for noen legemidler bestemmes BBB-passasjen ikke bare av lipofilisitet, men også av aktiv transport – enten som bærermediert opptak (rød ring) eller som aktiv effluks (blå ring).

Spiller LM-interaksjoner en rolle når det gjelder passering av BBB?

Ja: Kan påvirke BBB passasje ved å påvirke transportproteinene i endotelet som P-glykoprotein, BCRP og MRP. Pumpene hindrer mange LM i å akkumulere i hjernen ved å aktivt transportere dem ut igjen. Dersom et legemiddel hemmer en slik pumpe, kan et annet legemiddel som normalt ikke passerer BBB få økt CNS-eksponering, og dermed sterkere effekt eller bivirkninger i hjernen.

Eks:

hemming av P-gp→ Økt CNS effekt

Loperamid (antidiarré) passerer egentlig BBB, men pumpes ut av P-gp.
Hvis P-gp hemmes (f.eks. av verapamil eller klaritromycin), kan loperamid plutselig få opioid effekt i CNS, noe som er uønsket.

Eller:

Induksjon av P-gp→ reduserer CNS effekt

Antiepileptika som karbamazepin kan øke P-gp-aktivitet.
Det kan føre til redusert effekt av andre CNS-virksomme legemidler som er P-gp-substrater.

Frakting av LM med p-glykoprotein?

P-glykoprotein (P-gp) er et transportprotein som kan frakte mange ulike legemidler ut av celler. Det kan hindre at noen medisiner kommer inn i hjernen, selv om de egentlig er fettløselige og normalt ville passert blod–hjerne-barrieren. Hvor godt P-gp fungerer varierer mellom personer, og det kan også gi legemiddelinteraksjoner.

Et eksempel er loperamid (Imodium), som brukes mot diaré. Det virker på opioidreseptorer i tarmen, men gir nesten ingen virkninger i hjernen fordi P-gp pumper stoffet ut igjen. Hvis P-gp blir hemmet, kan loperamid likevel komme inn i hjernen.

Barrierer av enzymer mot LM?

CYP enzymer

MAO 

Fosfatase

osv

Konsekvenser av BBB?

Skjermer mot raske endringer i elektrolytter

Beskytter mot skadelige stoffer i blodet

Kan påvirkes av sykdommer→ kan bli mindre gjennomtrengelig

Hvorfor blir man kvalm?

Kroppen har et varselsystem som beskytter mot uønskede stoffer

Mekanisme:

Kjemoreseptor -triggerzonen (CTZ):

CTZ ligger utenfor BBB 

Kan registrere giftstoffer, LM eller metabolitter i blodet

Når den aktiveres sender den signaler til brekningsenteret i hjernestammen→ du føler deg kvalm og må kaste opp

Hva kan være grunnen til uønskede bivirkninger av LM?

Passasje via BBB→ lipofile LM som når BBB og gir disse bivirknignene

Hva er ionekoblet transport?

Krever indirekte energi

Energien kommer fra en ion-gradient (ofte Na⁺) som er bygget opp av en annen pumpe som bruker ATP.

Transportøren flytter et stoff mot sin konsentrasjonsgradient ved å koble det til et ion som beveger seg med sin gradient.

Hva er aktiv transport uten ATP?

Aktiv transport→ mot konsentrasjonsgradienten

Bruker energi men indirekte iform av andre energikilder

Hva er fasilitert diffusjon?

Stoffet beveger seg fra høy til lav konsentrasjon, men trenger ett transportprotein for å passere

Trenger ikke ATP