T5. Teràpia in vivo amb vectors adenoassociats

Flashcards de vocabulario sobre la sesión de terapia génica in vivo mediante vectores adenoasociados (AAV), cubriendo desde la estructura del vector hasta las respuestas inmunitarias y estrategias clínicas.

Células post-mitóticas

Tipo de células que son el objetivo principal de la transducción en la terapia génica in vivo con vectores adenoasociados.

Proteínas VP1, VP2 y VP3

Componentes de la cápsida del AAV cuyas regiones variables I-IX determinan el tropismo y la inmunogenicidad.

Tropismo

Capacidad de los diferentes virus AAV de dirigirse e infectar tipos de tejidos específicos, determinada por las regiones protuberantes de su cápsida.

Glybera

Primer producto de terapia génica aprobado basado en vectores AAV, diseñado para tratar la deficiencia de lipasa.

Beqvez

Terapia génica comercializada para el tratamiento de la hemofilia B, actualmente retirada por razones económicas.

ATMPs

Siglas de Advanced Therapeutic Molecular Products, que comprenden terapias celulares ($48\%$), génicas ($27\%$) y de RNA ($25\%$).

Silenciamiento génico

Obstáculo en el que el cassette de expresión introducido no logra producir la proteína terapéutica.

Carácter episomal

Estado predominante de los vectores AAV dentro de la célula, donde mayoritariamente no se integran en el genoma del huésped.

Genotoxicidad por integración

Riesgo derivado del bajo porcentaje de vectores AAV que pueden integrarse en el genoma de la célula diana.

Fenotoxicidad

Toxicidad o efectos adversos causados por la expresión excesiva o descontrolada del transgén.

Transmisión horizontal

Riesgo de que los nuevos viriones del vector se transmitan a otras personas ajenas al paciente tratado.

Transmisión vertical

Modificación accidental de la línea germinal que resultaría en la transmisión de la alteración genética a la descendencia.

Células T CD8+

Linfocitos encargados de eliminar las células transducidas al reconocer fragmentos de la cápsida presentados en MHC-I.

Inmunidad pre-existente

Presencia de anticuerpos anti-AAV y células T de memoria en humanos debido a la exposición previa al virus AAV wt (wild type).

AAV wt (wild type)

Versión natural del virus que infecta a humanos y cuyas cápsidas son casi idénticas a las de los vectores terapéuticos.

$$10^{14}\,AAVs/kg$$

Dosis típica de vectores adenoasociados administrada por kilogramo de peso del paciente durante el tratamiento.

Hemofilia B

Enfermedad monogénica ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el factor de coagulación IX, utilizada como modelo en terapia génica.

Factor IX

Proteína de la coagulación generada por el hígado y cuya producción sostenida es el objetivo del tratamiento de la hemofilia B.

ALT y AST

Enzimas hepáticas que funcionan como indicadores de daño en el hígado cuando sus niveles aumentan en suero.

MHC-I

Molécula de superficie celular donde se expresan los fragmentos de la cápsida del AAV tras su desensamblaje para ser reconocidos por las células T.

Prednisolona

Fármaco corticoide utilizado para detener la respuesta inmune citotóxica y reducir el daño hepático tras la administración del vector.

Anticuerpos neutralizantes (NAb)

Inmunoglobulinas altísimamente prevalentes que bloquean la transducción del vector al evitar su unión a la célula diana.

Reactividad cruzada

Capacidad de los anticuerpos o células T contra un serotipo de AAV de reconocer y neutralizar otros serotipos debido a su homología.

Plasmaféresis

Técnica inespecífica que separa el componente celular del plasma para eliminar los anticuerpos circulantes del paciente.

Trampa de cápside

Estrategia que utiliza partículas de AAV vacías para secuestrar los anticuerpos neutralizantes y permitir que el vector terapéutico llegue a su objetivo.

IdeS

Proteasa de IgG proveniente de Streptococcus pyogenes capaz de degradar anticuerpos para facilitar la transferencia génica.

Rapamicina

Inmunomodulador que, administrado en partículas fusionadas, puede prevenir el desarrollo de anticuerpos y células CD8 contra el vector.

Órgano compartimentalizado

Descripción del ojo como un órgano aislado de la inmunidad periférica por la vasculatura ocular-sanguínea y la ausencia de vasos linfáticos.

Tregs

Células T reguladoras inducidas en el ojo que promueven la tolerancia inmunológica frente a la transferencia génica.

Macrófagos M2

Células del sistema inmune con perfil antiinflamatorio que participan en la generación de un entorno de tolerancia en el ojo.

Barrera hematoencefálica

Estructura física que separa el cerebro de la circulación general, dificultando la entrada de anticuerpos sistémicos.

Líquido cefalorraquídeo

Fluido del SNC que generalmente presenta niveles de anticuerpos neutralizantes inferiores a los de la circulación sanguínea.

Título $1:128$

Nivel de anticuerpos neutralizantes circulantes que, en primates no humanos (NHP), no inhibe la eficacia de la terapia en el cerebro.

Inmunidad innata

Primera respuesta del sistema inmune que reconoce al vector AAV como un patógeno wt iniciando una respuesta primaria.

Inmunidad adaptativa

Respuesta tardía (días o semanas) que produce anticuerpos específicos y células T contra la cápsida tras el tratamiento.

Ingeniería de cápsida

Modificación genética de las proteínas del virus para mejorar la eficiencia de transducción o evadir la respuesta inmune.

Cápsidas vacías

Partículas virales sin genoma utilizadas en la técnica de trampa de cápside para neutralizar anticuerpos.

Músculo (persistencia)

Tejido donde se ha documentado un mantenimiento de la expresión de la proteína terapéutica de hasta 10 años con una única dosis.

Hígado (persistencia)

Tejido diana donde la expresión del transgén mediante vectores adenoasociados ha llegado a mantenerse durante 15 años.

Ventana de tratamiento

Periodo de tiempo determinado por la caída de anticuerpos maternos y la posterior infección por AAV wt durante la infancia.