3ER PARCIAL INMUNO HEMATO

Dendritica presenta peptidos

Endogenas en MHCI para CD8

Exógenos en MHC II para el CD4 (IL 12 + INF ⇒ TH0→TH1)

Crosspresentation

AG Exógenos en MHCI

Para INMUNIDAD ANTIVIRAL Y ANTITUMORAL

Autofogia

AG intracelulares en MHC II

Autofagia para RECICLAR LO VIEJO

Acción de INF 1

Impide entrada de AG

• Bloquea facrtor de iniciación eucariota (elF2)

• Paracrina

• sintesis ARNm

Dendritica dependiendo patrón activa TH0

Mediante citoquinas Th0 pasa a

• Th17

• Th1

• Th2

• Treg

Inmunidad Tipo 1

INTRACELULARES

Innata dirige a adaptativa

• Innata= ILC1 y NK, secretan IFNy (en horas)

• Adaptativa = TH1 y citotóxicos (en días)

• Anticuerpos (impiden el ingreso, y mediante INF1 impide la multiplicación, rompe ARN

Si se escapan los mata :NK y CD8 ( x caspasas)

Patogenos intracelulares

Con mecanismos de supervivencia dentro de macrofagos.

Logra evadir fagolisosoma, inhibe union fagosoma y lisosoma

Inhiben ROS/ OXIDO NITRICO (radicales libres), toxicos que resiste pH ácido

Respuesta tipo 1 (innata y adaptativa)

Innato: reconoce patogenos (patrones con sus PRRs)

ILC1 secretan INFy (+ macrofagos + CD8 y aumenta la fagocitosis, TH1) y Nk citotóxico

Celulas innatas: producen citoquinas del tipo 1

IL6, TNF alfa, IL12

(Th0 ➡ Th1➡ NK ➡ aumenta INFy) IL15 (NK) e IL18

Importancia de IL12y el IFNy contra las bacterias…

Intracelulares

IL12 promueve formación de IFNy

IL12 disminuye la proliferación de bacterias

IFNy disminuye más la proliferación de bacterias

IFNy

Actua sobre el macrofago ⬆ fagocitosis

Une endosoma →lisosoma dando fagolisosoma (+INOS)

⬆oxido nitrico // ⬆peptidos antimicrobianos enzimashidrolasas etc

• SON IMPRESCINDIBLES INFy y IL12 para controlar a los INTRACELULARES (actuan sobre CD8 para que sea más citotóxico)

Proceso:

• Dendrítica activa a citotoxico, reconociendo a la celula infectada, expresa Receptor de IL2 (CD25, capta IL2 del Th1)

• Th1 habilita matar y POTENCIA la Dendrítica (con CD40, que activ mejor al CD8 (CTL tambien produce INFy)

IL que predominan ante estos patogenos: IL6, IL12, IL15 e IL18

IL2 necesara para: ➕ ️Linfocitos T y B

Célula dendrítica presenta

Normalmente:

• Peptidos endogenos procesados en proteosoma en MHC1 al CD8

• Peptidos Exógenos procesados en fagolisosoma en MHC2 al CD4

PRESENTACION CRUZADA= peptidos exogenos en MHC1 ➡CD8

AUTOFAGIA= peptidos endogenos MHC2 ➡ CD4

Cd: acriva CD8, TH1 ayuda a diferenciarse y proliferar a citotoxico.

Th1 potencia con IL2 e IFN ( lo hace + efector CD40L potenciando a la dendritica)

Cloroquina

Farmaco que puede alterar corte y presentación del peptido.

• INHIBE EL PH ÁCIDO

MHC

• Polimorfas (todos tenemos diferente MHC1 y 2)

• Peptido se une a region polimorfica del TCR (quien reconoce nuestro MHC (evita muerte de la población por un patogeno dando posibilidades de supervivencia pero problemas para transplantes)

Etapa de induccion de la respuesta CTL-CD8

1) Activacion de linfocitos T CD8 en ganglio

2) Diferenciacion a linfocitos T CD8 citotóxicos

Antigenos endogenos

MHC carga segun sus AA

• AG INTRAcelulares presentados en MHC1

• AG EXTRAcelulards en MHC2

Proteinas citosolicas son AG intracelulares, virus se replica y esas proteinas extrañas o viejas son marcadas con UBIQUITINA

• Luego son llevadas al proteasoma (“trituradora” y salen peptidos)

• TAP peptido del citosol al reticulo endoplasmico

• TAPACINA lo coloca en el MHC1

Antigenos exógenos

Dendritica endocita: Bacterias, virus y complejos inmunes

• Vesicula endosomal se une al Lisosoma = Degradan peptidos

• se forma el MHC2 en reticulo endoplasmico

• es inestable en el lugar del peptido coloca el INVARIANTE LI

• Va al golgi y en una vesicula va al endosoma

• MHC2 cambia el invariante x el peptido

Tamaño del peptido depende de pH de fagolisosoma

➡pH acido el peptido se corta para MHC2

➡CLOROQUINA IMPIDE CD4, por lo tanro UNION CON MHC2

Peptidos EXOgenos

pH neutro ⇒ Fagolisosoma corta peptidos ⏩️ MHCI

pH ácido ⇒ Fogolisosoma corta peptidos ⏩️ MHCII

Peptidos ENDOgenos

IFNy (Ante peligro)⇒ proteosoma comienza a producir más peptidos

• Se convierte en INMUNOPROTEOSOMA (se abre y pasan mas proteinas)

• Cambia calidad y cantidad de peptidos para el MHC1

• Peptidos salen del proteasoma

Tap lo lleva a reticulo endoplasmico

Tapacina lo coloca en MHC1

Estable puede salir en vesicula hacia la membrana

Presentacion cruzada

Solo presente en las DENDRITICAS, pueden prese tR AG exogenos en MHCI

• AG exogenos ENTRA por vesiucuas al ENDOSOMA a el MHC2

• AG endogenos SALEN del prltosoma con TAP y TAPACINA van al MHC1

La inmunidad antiviral y antitumoral primera ½ hora

Con pH NEUTRO

A la ½ hora de entrada de AG al fagosoma ya es acido (peptidos para MHC2)

En ese tiempo hace la cross presentation

MHC1 se carga con peptidos cortados a

pH neutro

MHC2 se carga cin peptidos cortados a

pH ácido

2 enzimas y relacion con pH

1) Nox 2 (NADPH OXIDASA) ⬇H+ y ⬆pH

2) Atp3asa Vacuolar (Acidifica) ⬆H y ⬇pH

Macrofago

Muestra en:

MHC2 al CD4 memoria (para que lo activen)

Reconoce moleculas de estres o daño (MIC-A y MIC-B)

Receptores, activadores e inhibidores

SIN TCR, NO RECONOCEN AG BACTERIANOS

NO REQUIERE ACTIVACION, NO MEMORIA

• Es inmunidad INNATA

Citotóxico

TCR reconoce MHCI con peptido

REQUIERE ACTIVACION, CON MEMORIA, INMUNIDAD ADQUIRIDA

• Secretan IFNy e TNFa

Primero actuan los NK, luego los citotóxicos se seleccionan y diferencian

NK y los CITOTOXICOS SE COMPLEMENTAN

ILC1

Con IFNy ➕️ macrofagos ayuda al TH1

Dendríticas activan

CD4 y CD8

TH1

Con IFNy activa macrófagos

Con IFNy, IL2 y CD40/ CD40L activa linfocitos CD8

CTL

Reclutan y activan Macrofagos NK y linfocitos T

Granuloma

Ante bacterias resistentes, los macrofagos se agrupan y se fusionan dando

• Celulas gigantes multinucleadas

• Inflamación intenta eliminar el patogeno e impedir diseminación

• Si no puede eliminarlo los Linfocitos CD4 y CD8 rodean en granuloma

Granuloma es una infección latente esta escondida y contenida con:

enzimas liticas

Causan necrosis

Corta M. Tuberculosis

Exceso de toxicos

Causa caverna

Mecanismos de evasion de bacterias intracelulares

• Escapar al citosol

• Inhibir radicales libres especies reactivas (O y N con antioxidantes)

• Usa CLRs modulando la respuesta de los macrofagos

• Dendriticas usan los receptores que prefieren IL10 y TGFb, esas citoquinas acivan al TH0 a Treg (regulador que modula la respuesta)

• Inhibir coestimuladores B7

• Disminuye ⬇⬇expresion MHC1

• Degradan a las proteasas que cortan peptidos

• Hacen que CD4 exprese FAS y sean asesinados x los citotóxicos o que TCR NO señalicen

Virus respuesta TIPO 1

• Patogenos obligados viven en celulas para replicarse

• Usan la maquinaria de las celulas para replicarse

Tropismo, eligen receptor para entrar en celula.

HIV elige el CD4, el coronavirus ACE2

Tipos de infecciones virales

1) Litica se replica estalla (Lisis) la celula, salen a buscar otras celulas.

• Interfiere con sintesis proteica de las celulas

2) Latente se insertan en el ADN y quedan a la espera que bajen las defensas

• Herpes es una infección latente (sin síntomas)

Virus

Intracelulares se replican usando la maquinaria de las celulas

Ingresan por receptores:

HIV: por CD4

Rinovirus: por CD54 (CAM)

Episten y Barr: por CD21

Inmunidad frente a virus

Virus reconocidos x los PRRs

• TLR3 ARN doble

• TLR7 y TLR8 ARN monocatenario

• TLR9 ADN CpG (Bacteriano)

Receptores RIGs detectan ARN viral

Nod dan inflamasoma (oligomerizan dominios NACHT) ⇒ Activan Caspasas ⇒Pro-IL1 y Pro-IL18⇒ IL1 e IL18 ⇒Citoquinas pro inflamatorias para respuesta tipo 1

• Dendríticas y macrófagos ⇒producen INF 1

90% del INF1 es por las dendriticas plasmocitoides

INF1 (Alfa y beta) da ⬆MHC1 y ⬆NK y es antiviral

IFN 1 Alfa y beta

No deja que virus se replique

1) se une al receptor INF r y bloquea al elF2 en el ribosoma

ARNm ⇒proteinas

DETIENE TRADUCCION (sintesis proteica propia y viral)

2) Actua de forma paracrina con factores ayuda a las celulas cercanas

3) Activa una ARNasa que degrada el ARNm

• NK inducen apoptosis de celulas infectadas por virus

Evasion inmunologica

Virus generan Moleculas inhibitorias

• Inhiben activacion de IRF (factor de transcripcion)

• Inhiben FN kbeta (factor de transcripción)

• Inhiben sintesis de IFN-1 ⬇Citoquinas y ⬇MHC1

• Bloqueo de Tap y Tapacina (Inhiben TLRs y RIGs)

• Moleculas parecidas a MHC1 que Inhiben NK

• Citoquinas falsas IL10 ⇒ induce a tolerancia

• Receptores falsos que favorecen al virus (IFNalfa R TNFR)

• Receptores solubles para bloquear cito y quimioquinas

• Variacion antigenica (cambia antigenos de superficie)

Parásitos: protozoarios

Unicelulares, NO pueden REPLICARSE en el extracelular

• Trypanosoma CRUZI (chagas) enf del sueño. Toxoplasma plasmodium

Respuesta tipo 1: ILC y NK

TH1 y citotoxicos IFNy

Los Ty gamma hay una respuesta HUMORAL (AC)

• Aglutinan los globulos en la malaria (plasmodium)

Sistema inmune en equilibrio con el parásito, si se rompe el equilibro por tratamiento o inmunodepresion, se puede activar al parasito o al sis. inmune y agravar al paciente.

Mecanismos de evasion parasitaria.

T CRUZI

1) Inhibe al complemento

2) inhibe macrofagos

3) inhibe a los citotóxicos

4) inhibe a las dendriticas

5) escapa al citosol

Activa AC anti T.Cruzi (activa al linfocito B)

Hongos

Normalmente eliminamos y no causan infecciones

Se presntan como levaduras o filamentos

Intracelulares son filamentosos (HIFAS)

Extracelulares son levaduriformes

Oportunistas puede ocasionar infecciones superficiales y profundas (candida)

1) Entra candida en piel

2) Dendrítica reconoce la ayudan los nervios sensoriales con pepidos

3) CD activa linfocito T ⬆Neutrofilos y peptidos antimicrobianos

Inmunidad contra candida

• Piel esta CD8 citotoxicos memoria y linfocitos Ty y se activan Th17, IL17. Se activan TH1 ⇒INFy

Evasion de hongos intracelulares

• Enmascara sus PAMPs

• Altera fomacion de falisosomas o se adaptan a al de levaduras

Unidad intracelulares

Infección

Da lesion que activa la respuesta inmune dando inflamación

Inflamación

La lesion que es reparada

Si huésped esta inmunodeprimido…

la infeccion se difemina y pasan bacterias a la sangre

Dando:

• Septicemia

• Shock séptico

Gran respuesta Inmune-tormenta citoquinica, IL1, 6 y TNF-alfa

Depositos Inmunocomplejos alterando coagulación.

Estrepto Beta Hemolitico

Con proteina M similar a la del miocardio (alteraciones vasculares).

• Reaccion cruzada con toque valvular, insuficiencia cardíaca.

• Toque articular (fiebre reumática)

• Glomerulos (glomerulonefritis)

Falla del sistema inmune

• Inflamación: daño por aumento de toxicos// ⬆ROS y ⬆enzimas lisosomales

• Shock septico: Tormenta citoquinica

• Fiebre reumática reptococcia por AC anti proteina M

• Glomerulonefritis: postestreptococcica por deposito de inmunocomplejos

Evasión inmunidad de bacterias extracelulares

• Virulencia: habilidad para evadir el s. Inmune

• Inhiben complemento: varian AG de membrana (variabilidad antigenica) ➡ ⛔ ️C3 convertasa, degrada C3b con proteasoma, impiden union C5 convertasa, rompen C5a .

• GRAM+ INHIBEN COMPLEJO ATAQUE A MEMBRANA

• Rompen AC (con proteasas para evitar Opsonizacion)

• Resisten estallido respiratorio, impiden reclutar fagocitos

• Inhiben MHC2 en dendríticas

• Escapan de netosis (trampas de neutrófilos)

Variación de AG de superficie (variabilidad antigenica)

Disfrazan siliando los LPS (cambio bioquimico)

Atacan con proteasas

A las inmunoglobulinas

• Escapa de estallido respiratorio (escapan de toxicos y netosis, radicales libres Superóxido, peroxido…)

Respuesta innata ante parastitos extracelulares

• Toxoplasma ➡ ➕️ Complemento (Via alternativa y Lectina C)

• Protozoos (Plazmodio) ➡ ➕️ TLRs de los fagocitos

• Helmintos➡ ➕ ️ Mastocitos y eosinofilos

Respuesta adaptativa ante parasitos extracelulares

ANTICUERPOS

Respuesta adaptativa: ➕ ️Th1 y Th17

• Th1 Linfocitos T CD4 ➡ Th1, IFNy ➕️ Macfofagos y linfocitos T CD8

• Th17 ⬆IL17, IL22 ➡ Aumentan Peptidos antimicrobianos y atraen neutrofilos

AC específico los opsonizan en su estadia en el extracelular

Helmintos ➡ Larvas extracelulares SIEMPRE respuesta TH2, respuesta de citoquinas IL4, IL5, IL13

• ⬆IgE atraen eosinofilos (proteina básica mayor, mata helmintos) y mastocitos

Respuesta Th2 (Th9) para helmintos

Th2 con IL4 y CD40L induce➡ Linfocito B a cambiar de clase a IgE (usada x eosinofilos, mastocitos, basofilos para atacar gusanos y parasitos)

Respuesta típica de TH2: IL4, IL5, IL9, IL13, IL25 para helmintos IgE

• IL4 e IL13 ⬆Peritaltismo

• IL9 ➕️Mastocitos

• IL5 ⬆Eosinofilos

• Respuesta Th9 con citoquinas similares al Th2

Granuloma: con fibrosis ante parasitos cuando infeccion persistente, no permite que salga el patógeno.

Respuesta Th9: IL3, IL4, IL9, IL10, TGF beta (similar TH2) ➡ IL9 activa ILC2 (Aumenta moco y peristaltismo)

---

Mastocitos: degranulan y liberan histamina vasodilatados permite pasaje de células

Eosinófilos: reconocen IgE y degranulan

Neutrofilos: llamados por quimioquinas de mastocitos liberan citoquinas proinflamatorias

Macrofagos: se unen a la superficie del parasito

Evasion de la respuesta inmune por parasitos

• Hacerse intracelular: Plasmodium (eritrocitos), toxoplasma (estado quistico)

• Variacion antigenica durante el desarrollo. (Tripanosoma, en dias cambia de AG)

• Alteración de presentación

• Cambian MHC

• Supresion de respuesta inmune

• TGF-beta homologa (falsa para disminuir respuesta del sistema inmune)

• Induccion a Treg (frenan linfocitos)

• Escape del fagolisosoma

• Inhibicion del complemento

• Proteasas

Hongos

Patogenos, respiramos sus esporas.

S. Inmune nos protege y podemos tener una relacion simbiótica o oportunistas

Oportunistas= atacan a inmunodeprimidos, el hongo ataca cuando hay bajas defensas

Intra y extracelulares

Respuesta innata a hongos extracelulares

• TLR2 reconoce Zymosan (glucido, patron de superficie de hongos

• CLR Dectin1 reconoce Glucanos (Glucidos)

• NOD activan inflamasoma (IL1, IL18)

• Sistema de complemento (Manosas y via de las lectinas)

Hongos: activan Neutrofilos y Macrofagos atraen ILC3 reclutadas x IL17

Respuesta adaptativa a hongos extracelulares

CELULAR (Th1/ TH17) * Más importante para Hongos extracelulares

• Dendrítica con receptores reconocen betaglucanos de Hongos

Secreta citoquinas: IL6 y TGF beta para Th0➡Th1

IL1, IL6, IL23, TGF beta atrae: Neutrofilos e ILC3

ILC3 expresa IL17 IL22 ⬆⬆Péptidos Antimicrobianos (GM-CSF)

⏩TH17 con IL17 recluta Neutrofilos

⏩️TH1 INF activa Macrofagos

Humoral: hay anticurpos Antihongos

Respuesta inmune a hongos segun lugar

➡En sangre🩸 o linfa: anticuerpos IgG IgM IgE

Se activa el complemento. Fagocitosis. Neutralizacion.

➡En epitelios: hay peptidos antimicrobianos. Anticuerpos IgA

Infecciones por hongos y repsuesta inmune TH2

Infecciones fungica (candida- aspergilus)

• TH1➡ IFNy

• TH17 ➡ IL-17

Aumenta:
⬆Defensinas (peptidos antimicrobianos)

⬆Neutrofilos

Infecciones cutaneo mucosas TH-22 ➡ IL 22 ⬆Defensinas

Helmintos TH2➡ IL4/ IL13 Puede o no ser protector

Evasion de respuesta por hongos

IDO favorece ⬆TREG

⏩️Inhiben: Citoquinas proinflamatorias

⏩C️ambian AG de pared (Variabilidad antimicrobiana)

• BACTERIAS EXTRACELULARES ➡ Respuesta adaptativa muy importante es humoral AC específicos

• LARVA (HELMINTOS) ➡ Respuesta adaptativa TH2 con IgE // Respuesta innata: Mastocitos y eosinofilos

• HONGOS EXTRACELULARES ➡ Respuesta adaptativa TH1 y TH17 // Respuesta innata Neutrofilos

• TOXOPLASMA ➡ Respuesta innata Complemento, vias alternativas y lectina C

• PROTOZOOS (PLASMODIO) ➡ Respuesta innata Fagocitosis

Resumen de clase

Medidas sobre el impacto de la salud, importancia de las vacunas

• Agua potable 💧

• Vacunas💉

• Antibioticos💊

Logró: Erradicacion de la viruela

⏩️Las Vacunas son el mayor logro costo beneficio de la medicina.✨

️

Se han controlado: Viruela, polio, pertussis, se evitaron millones de muertes‼

🧠Usan el sistema inmune adaptativo humoral y celular, su especificidad y memoria

• Simulan infeccion natural, sin enfermedad👍

Problemas

Desarrollo de la tecnologia incremento los costos💸

Vacunas huerfanas (muy caras) y se descontinúa🗑

• Diferencias geneticas de los patógenos, vacunas sirven en algunos lugares (difefencias entre paises)🌎

Las vacunas💉 consisten en:

• Un preparado antigenico específico

Principales grupos:

⇒Atenuadas vivas 🦠✅️

⇒Inactivadas muertas🦠🚫

➡ Atenuados vivos (Otras especies BCG, tuberculosis anivariolica)

➡ Inactivados muertos (Muy reactogenicos)

➡AG purificados (subunidades): Pedazos de proteina de superficie/ LPS bacterianos polisacarido del neumococo, toxinas modificadas (toxoide, despierta respuesta inmune sin enfermar)

Se pudo controlar= infecciones que generan inmunidad duradera que no varien sus AG

• Gripe varia sus AG y nos hace modificar las vacunas cada año a pesar del impacto de las vacunas

Diseño tradicional y nuevos en enfoque de vacunas

Tradicional:

• Aislar el germen, inactivarlo con formaldehido.

Nuevos enfoques:

• Crean vacunas modernas decodificando los AG🧬

• Purificando los AG relevantes, proteinas LPS

• Potenciando la repuesta inmune con nuevos Adyuvantes (carriers), conjugando LPS con proteinas 💪🏻

• Buscando nuevas vias de administración👄

Respuestas de anticuerpos

Los anticuerpos, uno de los mecanismos efectores de la inmundad, miden la efectividad de una vacuna.

• Neutralizacion

• Opsonizacion

• ADCC

• Activacion del complemento

Tecnica Elisa: se miden los AC, no todos protegen segun su afinidad

Respuestas T

Hay respuestas CD4 y CD8 pero ante la variedad de respuesta T

• TH1, Th17, TH22

Debemos medir cual, es el T que actua.

Anticuerpos y linfocitos T miden la efectividad (porcentaje de la población) de una vacuna

Fases del desarollo de una vacuna💉

➡Fase 1: Seguridad e inmunogenicidad, observa que respuesta dan

Elegir el AG y la poblacion blanco.

Se produce a gran escala y ensayos en humanos

➡Fase 2: Seguridad e inmunogenicidad y ver dosis maxima

DOSIS MAXIMA TOLERABLE con pocas personas sanas. Dosis crecientes de la vacuna.

Luego de respuesta de esa dosis maxima, usarla en grupo más grande.

➡Fase 3: seguridad y EFICACIA

Edad y eficacia en gran poblacion

Pruebas aleatorias DOBLE CIEGO (vacuna y placebo)

➡Fase 4: Seguridad y EFECTIVIDAD

Seguimiento (farmacovigilancia) en población GENERAL (enfermos, niños, adultos)

Evalua: Efectividad, si mejoró la situacion basal y efectos adversos

Aspectos generales de las vacunas

• Mejorar la aplicabilidad: accesos mas universal

• Localizar la respueta inmune, donde debe estar: en mucosas, mayoria de los patogenos entran por mucosas. Darlo en mucosa directamente puede produr tolerancia.

Antipoliomeliticas

⏩️VACUNA POLIO ORAL (sabin👄) con virus VIVOS ATENUADOS🦠✅️

IgG e IgM sericas y en mucosas duodenal y nasal con IgA👃🏻

• RESPUESTA MUCOSA NASAL Y DUODENAL🛡

⏩️VA UNA POLIO INYECTABLE (Salk💉) con virus MUERTOS🦠❌️

Igual repsuesta con IgG e IgM serica pero NO en mucosa duodenal NI nasal.🚫👃🏻

• NO DESPIERTA RESPUESTA IgA (en suero, en sangre)

Selección los AG

• Ag relevantes (los de superficie) enfrentan 1ro al sistema inmune.

Vacunologia reversa: Se parte el genoma y se aisla los AG

---

1) Elegir los AG con vacunas conjugadas con proteinas

2) Mejorar la presentación antigenica, inducir mecanismos efectores

Ej: Neumococo no tienen respuesta T, son LPS por lo que no son muy eficaces

Se lo conjuga con una proteina carrier y logramos respuesta T

Linfocitos T reconocen peptidos en MHC, NO reconocen lipidos, NI glucidos, no activan al linfocito B en la zona T del ganglio linfático. Entonces los Ac siguen siendo IgM

• Pero con proteina carrier logramos respuesta de IgG

• ⬆AC bactericida, es más efectivo

3) Entregarlo en forma eficiente al s. Inmune

Adyuvantes ⏩️ Generalmente sales de ALUMINIO (potencian la inmunogenicidad)

Vacunas MO atenuados vivos ➡ más inmunogenicas, pero más peligrosas

Vacunas VLPs= particulas multiproteicas virales (simulan el Virus).

• Sin contenido genomico, más seguras y baratas (Virus del papiloma humano)

• Capacidad AG sin material genetico

Vacunas quimericas miltivalentes= AG de otros virus (varios antigenos)

Parches de piel= AG directamente a las dendriticas

Mejorar aplicabilidad

• Más eficiente y Más universal

Hacer exoresar Ag de oatogenos en vegetales (sin cadena de frio) como arroz transgenico

Importancia de poner la respuesta inmue donde debe estar (ej: polio)

V/o vetajas la puede tomar, los mo ponerla en la mucosa.

• V/O contra la tolerancia y la microbiota.

✅Vacuna oral Polio (Sabin, virus VIVOS) = Respuesta IgA nasal y duodenal 👃🏻🛡

❌️Vacuna I/M (Salk, virus MUERTOS) = SIN respuesta IgA Nasal y duodenal

🔵Vacunas terapéuticas: Especificas (pasivas y activas) y NO específicas

ESPECIFICAS

⏩️Activas: Vacunas con celulas tumorales (celulas enteras o lisiados)

• GVAX INMUNOTERAPIA= celulas irradiadas para secretar Citoquinas para intentar aumentar la inmunogenicidad.

• Vacunas con AG Tumorales

• PROVENGE= Vacunas con DENDRITICAS

Carga las dendriticas autólogas con AG prostaticos Tumoral

⏩️Pasivas: Vacunas AC monoclonales (anti CTLA-4 y anti PD-1) (rituximab ipilimumab) más exitosas de mayor uso. Uso de celulas T adaptivas.

NO ESPECIFICAS

Moleculas que refuercen el S.inmune (Ej: BCG para cancer de vejiga, con instilaciones intravesicales)

Impotencia en: inmunodeprimidos efecto limitado o contra el cancer. (inmunoterapia contra el cancer)

GVAX INMUNOTERAPIA

⬆inmunogenicidad de vacunas con citoquinas

Vacunas con celulas tumorales irradiadas que secreten citoquinas

Vacunas comouesta por cel tumoralss autologas irradiadas

Modificadas geneticamente para que secreten GM-CSF

VACUNAS A CELULAS DENDRITICAS (PROVENGE)

Con dendriticas: alogenicas o autologas

• Autologas= obtenidas por leucoforesis, equipo separa los leucocitos y devuelve las otras celulas.

➡Se carga con AG prostatico (pap fusionado a GM-CSF como molecula estimuladora)

➡GM-CSF activa las dendriticas

Se separan las dendriticas y se cargan en el laboratorio, luego se inyectan al paciente con cancer de prostata avanzado es una vacuna terapéutica.

Una nueva vacuna debe tener:

• Calidad: Efectiva y segura

• Pertinencia: Vacunamos contra el virus del papiloma (HPV) y esperamos que ⬇cancer de cuello, (farmacovigilancia lo valora)

• Epidemiologia: para esa población

• Se busca ⬇Costo // ⬆Beneficio

Inmunizacion (naturales y artificiales)

NATURAL

⏩️Pasiva (AC): MATERNA👩🏻‍🍼

IgG placenta

IgA leche (pasivo para el niño, no forma AC)

⏩️Activa (AG)🦠

Enfermedad (Varicela), entra el AG y debe formar AG

ARTIFICIAL

⏩️Pasiva (AC)🛡

Suero anti Tetanico: terapeutico instantaneo

Antidoto: “suero antitetánico”, AC de otra persona

⏩️Activa (AG)💉

Vacuna: 1era afines del siglo 18. Profiláctica, artificial y activa.

Inactivadas (vacunas seguras)

“Muertos” consiste en eliminar la capacidad inefectiva (no puede infectar) , no replicativa del agente, por que no contiene Ácidos nucleicos, Pierde virulencia.

• Sin perder la inmunogenicidad, usa químico (FORMALDEHIDO)

Ejemplos

• Conjugadas= Neumococo (13 valente), DPT (Tetanico, difteria y pertusis)

• Pentavalente= bacterias + virus ➡Hepatitis B y Hemofilus Influenza

• Recombinantes= (AG sin material genetico)= Hepatits B (HB), virus gripe

• VLP (particulas virales): HPV (similar al virus)= VLP + ADYUVANTE. Iguales al virus, sin material genético.

Atenuadas (vacunas eficaces)

Perdida de virulencia pero sin perdida de actividad.

Microorganismo CONTINUA VIVO🦠✅️

Más compleja, más dificil de lograr la inactivacion, vacunas menos comunes.💉

Método tradicional= consiste en modificarle las condiciones, pero en la actualidad también se utilizaría ADN recombinante. Knock out al gen malo del virus.

Ejemplos:

• BCG (Bacilo) bacteria atenuada

• SRP (triple viral) sarampion, rubeola y paperas

• Varicela: virus

• Polio oral: virus

Atributos de las vacunas

• Seguridad: que NO PROVOQUE ENFERMEDAD

• Eficacia: que provoque INMUNIDAD, que tengan AC. PROTECTOR

• Mínimos efectos secundarios (fiebre, dolor, inflamacion, alergia)

• Estables, en centros de vacunacion,no pierde su actividad (que no venza)

• Costo (economico), debe permitir produccion masiva

• Alta cobertura, cubra todas las cepas

BCG (Bacilo calmette guerin): Contraindicaciones

Contraindicaciones

• Peso menor a 2500gr al nacer 👩🏻‍🍼(reversible): esperar que engorde para vacunarlo. (Por que está Inmunodeprimido)

• Madre HIV+: debe haber un seguimiento del niño.

➡Niño HIV+ NO VACUNA. (Está inmunodeprimido)

➡Niño HIV- se vacuna.

• Inmunodeficiencia primaria

Gradasil (vacuna anti HPV) = Virus del Papiloma Humano

HPV: principal etiologia del cancer de cuello uterino

COMPOSICION

• Proteinas recombinante (L1), principal antigemo de la capside, particulas VLPS sin ADN (inertes, no viven, no infectan, sin ADN)

• Adyuvante: Hidroxifosfato de aluminio

4 cepas: es Tetravalente

➡6, 11= con 90% protección contra verrugas genitales

➡16, 18= protege 70% infecciones contra el cancer de cuello uterino

• 2 dosis cada 6 meses, entre 9 y 14 años.

Las vacunas tipicamente son… pero también existen…

Las vacunas tipicamente son PROFILACTICAS (preventivas) pero también existen TERAPÉUTICAS

• Provenge es un tipo de terapeutica

• Cancer de prostata, no es genérica (Hay que hacerla para el individuo)

NEUMOCOCO

• Vacuna conjugada con proteina (da una mejor respuesta)

• 13 valente (con 13 cepas serologicas diferentes y más peligrosas, y patogenicas)

• Incluye polisacaridos del: Neumococo y Carrier (proteína derivada de difteria para obtener respuesta T)

• Efectiva en niños menores de 2 años

Ventaja= evita condicion de PORTADOR NASOFARIGEO

Desventaja= provoca seleccion en la poblacion

Disminuyen esas 13 cepas peronotras aumentan (>60 tipos de capsula) ➡ Se deben reformar periodicamente

• Puede cambiar la prevalencia de los serptipos

Anti-NEUMOCOCO

Mecanismos inmunologicos inducidos por la vacunación

• Vacunacion estimula al sistema inmune exponiendo antígenos del patógeno con el fin de generar celulas memoria (Linfoide primario médula y timo // Tejido linfoide secundario ganglios bazo malt)

1) Celulas epiteliales liberan alarminas

2) Aumentan permeabilidad de vasos

3) Neutrofilos, macrofagos van hacia zona inflamada, liberan citoquinas

4) Dendriticas se activan y maduran, endocitan el AG proteico para llevarlo al ganglio linfático

EN EL GANGLIO LINFATICO

• ➕️ CD4 y CD8 → efectores y celulas memoria de Vida larga

• CD4 ayudan a linfocitos B: Hipermutación Somática y cambio de clase.

Vacunas inducen mecanismos efectores (controlan patogenos o inactivan sus toxicos)

Vacunas conjugadas 

A un antígeno relevante se lo potencia con una proteína para respuesta T.

Proteínas: LPS, PS, ADN, ARN

• LPS dan respuesta T INDEPENDIENTE (respuesta inmune débil)

• Prótidos logramos respuesta T (propios o de otro microorganismo)

Linf T activa Linf B y permite al B ingresar al centro germinal (IgM a IgG)

DANDO CELULAS PLASMÁTICAS DE LARGA VIDA y CEL B MEMORIA DE ALTA AFINIDAD

LPS + PROTEINA CARRIER

Objetivo de la Vacuna es…

obtener una respuesta inmune ESPECIFICA, PROTECTIVA y DURADERA en el tiempo sin causar toxicidad. (Inmunogenicidad y toxicidad)

Mecanismos inducidos por las vacunas son: 

Respuesta Humoral:

AC previenen o reducen infección

Eliminan: patógenos EXTRACELULARES

• Impiden su difusión 

• Neutralizan la replicación viral (impiden union al receptor, virus no puede entrar a la célula)

• Opsonofagocitosis de bacterias EXTRACELULARES (para macrófagos)

• Opsonización para citotoxicidad (NK)

• Activación del complemento

Respuesta Celular: 

Linfocitos CD8: Reducen, controlan, eliminan patógenos INTRACELULARES (matan con perforina, granzima y fas/fasligando= citotoxico)

Linfocitos CD4: participan reducción, control y eliminación de patógenos INTRA y EXTRACELULARES

Diferente respuesta humoral ante un AG LPS y uno proteico

T INDEPENDIENTE:

• Linfocito B ( AG y LPS)

• Plasmocitos de vida CORTA

• Cel B memoria BAJA AFINIDAD

T DEPENDIENTES

• Linfocito B va a centro germinar x Tfh (Helper folicular)

• Plasmocitos vida LARGA

• Celulas memoria ALTA AFINIDAD

Sistema adyuvante: Potencian, dirigen y prolongan respuesta inmune.

⏩Aluminio

⏩Liposomas

⏩Saponinas

⏩CPG

+ Ligandos TLR = Dirige la respuesta inmune hacia TH1 o TH2

↪TLR Activa dendrítica = Libera citoquinas ⤴

Algunos plasmocitos de vida larga …

van a la medula ósea y estos son: T DEPENDIENTES (IgG, IgA)

CD4 actúan para patogenos…

INTRA Y EXTRACELULARES

CD8 actúa para patógenos

INTRACELULARES

Mediante 3 formas de matar:

• DIRECTA: perforina, granzima / fas fasl

• INDIRECTA: TNF alfa

Linfocitos CD4+: activación de TH1, TH2, TH9 y TFH

• TH1 con INFy, TNF alfa y IL2 protegen ante INTRACEL

• TH2 con IL4, IL5 Il13 protegen ante EXTRACEL (HELMINTOS, BACTERIAS)

• TH9 protección ante EXTRACEL

• TFH (T helper folicular, con IL21 activa linfocitos B (lleva hacia centro germinal, para cambio de clase x hipermutación somática)

Administracion de vacunas por diferentes VIAS

• Parental

• Sublingual

• Oral

• Intranasal

• Intrapulmonar

1 o más dosis:

-con la misma vacuna (refuerzo o booster homologo)

-con diferente vacuna (refuerzo o booster heterólogo)

Marcadores para evaluar eficacia de una vacuna (FASE 3)

Correlatos de protección inducidos por la vacuna

Correlatos de protección (COP)= cambios inducidos por la vacuna en fase 3, sirven para evaluar la eficacia de esa vacuna en el sistema inmune.

• CORRELATOS MECANISTICOS (mCOP)= son la causa de la protección (AC, citoquinas, CD8)

• CORRELATOS NO MECANISTICOS (nCOP)= no son la causa de la protección (otras causas que no dan efecto protectivo)

Pueden variar con la edad, el sexo etc

Medida de Correlatos de protección Cop

Fundamental la memoria inducida por la vacunación

Puede variar en los diferentes individuos

Medida mediante, respuestas:

• HUMORAL ➡ Cant de AC (títulos)

• CELULAR ➡ CD4 y CD8

• CITOQUINAS ➡ Intra y Extracelular

• INNATA ➡ Marcadores de macrófagos, dendríticas y NK

Correlatos de protección CUALITATIVO

• Diferentes vacunas para virus influenza tienen diferentes COP

• TIV inactivada correlato IgG Serica e IgG Mucosa

• LAIV atenuada correlato IgG sérica e IgG Mucosas y de IgA de Mucosas y de CD8+

MENINGOCOCO NO TIENE CORRELATO DEFINIDO

Correlato de proteccion CUANTITATIVO

Virus influenza tiene: Hemaglutinina (para unirse a la celuls) 

La Hemaglutinina provoca aglutinacion de G. ROJOS

HAI test de inhibición de la aglutinación 

• AC deben inhibir la aglutinación en una dilución de 1/40

Correlato de protección (cop) de BACTERIAS

Bacterias productoras de toxinas, TETANOS o DIFTERIA

• Correlatos: Titulos de AC antitoxinas

• 0,01 (microgramos mililitro) los AC dan protección SON MUY CLAROS

PERTUSIS también tiene toxina

• 2 tipos de vacunas (celular y acelular)

• Correlatos: AC Anti-toxinas y Anti-HA (Hemaglutinina)

• Niveles protectivos son CONTROVERSIALES

Vacuna INFLUENZA (Virus)

Cualitativo:

• Vacuna oral= IgA

• Vacuna I/M

• Ambas con DIFERENTE CORRELATO

Cuantitativo:

• Inhibir la AGLUTINACION con dilución 1/40