AcMo

anatomie fonctionellle IgG

fab : porte paratope, reconnait epitope de Ag, definit speccificite et affinite, avidite due a la bivalence igG

charniere : relie Fab et Fc, donne la flexibilite conformationelle, permet engager 2 Ag espacés, et zone fragile

Fc : liaison aux FyR ( adc,adcp ), a c1q ( cdc ), au FcRn ( demie vie 21 j ), transcytose

FAB : affnte, avidite, specificité

affinite : force dune interaction paratope/epitope mesure par Kd et plus affiige A plus la liaison ets stable

avidité : force interaction globale

specificté : capacite a ne reconnaitre que la cible, determine toxicite off tumor

Fc : deux fonctions tot differents

recrute le systeme immutaire

controle demi vie e

mecanismes action Fc dependants

ADCC avec cell NK

ADCP avec macrophages

CDC avec C1q

trois mecanismes qui tuents la cell portant Ag si on veut pas la tuer ill faut supprimer Fc

mecanismess action Fc independants

neutralisation : ac capte ligand soluble et empeche dattteindre son R

antagoniste : ac occupe le R

internalisation : lisiaon induit endocytose du R

agonisme : ac active volotaire un R

7 objevtifs de modfication un Ac

reduire de l’immunogenicite

optimisation affinité/specificité

modificatiion de la pahrmacocinetique

modulation des fonctions effectrices

amelioration la stabilité

reduire toxciitté

creer de nouvelles fonctions

comment modifier un ac

modification la sequencce : mutations ponctuelle du Fab ou du fc, humanisation/chimerisation, ajout ou sipression de sites gkycosylation

modification apres traduction : glycoingenierie via les lignées CHO modifiées, PEGylation

assembler autrement

eteindre le Fc : Fc silencieux

pblm : certaines sont exprrimes par les cell quon veut preserver et bloquer PD1 sur un LyT avce ue IgG1 reveindrait a faire tuer ce ♡⋆˚꩜｡ par ADCC

3 choix a faire

option 1 : choisir une IgG4 qui ets u isotyope peu effecteur ne faisaint ni ADCC ni de CDC

option 2 : muter IgG1 au niveau du CH2 qui abolit sa liason au FcyR et reduit CDCC

option 3 : deglycosyler Fc qui va faire perdre le glycane du CH2 paf mutation N297G ou N29TA

amplifier le Fc par glyco ingeniierie

Fc porte u glycan sur Nlié asparagie 297 et ce glycane porte fucose qui gene steriquement la liaison FcyRIIIa aux cell NK

forte A affinite FcyRIIa augmebtee doc ADCC amplifie par production Ac dans une lignes de CHO incapbale de fucosyler = Ac defucosylé

ex = ati CD20 tq rituximab et obinutuzumab

stabilise la charniere

Fab-arm echange = FAE tq igG4naturelle se dissocient edeu hemi moleccules au niv de la chariere et ces hemiIgG4 se reassociett au hasard avce dautres, resulta d’Ac bispecifiiques mais maonovalen pour chaque cible et inn vivo un medoc Igg4 echangerait bras avce IgG4 endogene du patient

solution : mutation S228P soit ue serie de la charniere remplacé par une proline A la ridigite de la charniere+ pot disulfure stabilisé doc plus echnge de bras et medoc reste bivalent

ex : pembrolizumab et nivolumab

jouer sur la demi vie

mutation Fc proFcRn

Pegylation uniquemt our les fragemnts

fusioa albuminefusion a u domaine Fc

raccourcir volontairement

demie vie condtione intervalle d’administration, duree des EI et delai avant vaccination/grossesse

panorama des formats

plsu taille D plus penetration tisssulaire A et D des fonction FC perdues

frageent Fab et F(ab’)2

structure Fab: un seul bras de liaison monovalet

structure F(ab’)2 : deux fab relies par la charniere bivalent. obtenue par clivage enzymatique ou recombinaison

consequencs = A de la penetration tissulaire et pas de recyclage FcRnn donc elimination renales rapide mais pas de foncion seffectrices ni de passage plancentaire ni dans lait maternel

troi s usages en consequences : anidotes, ophtalmologe, rhumatologie

scFv

signle chai variable fragment

VH et VL reles par u peptide de liaison artificiel

elimie par le rein en quelque miutes do cno uitilisable en tant qu medoc seul

sa valeur est dans assemblage donc brique de base

anobody /VHH

AC a domaine unique

derive des AC camelides, depourus de chaine legere

acces au epitopes inacessibles aux IgG trop voluminueuses$stabilite thermique

demi vie tres courtes doc adminitratio queotidienne te origine no humaie donc immunigenicie a surveilller

limiite des petits formats

demie vie tres courte car pas de Fcn donc perfusion en continue mais peut tere parrer oar pegylation

absence de fonctions effectrices donc pas ADCC/CDC mais pe etre parrer par Tcell engager

stabilite moindre in vivo donc D affinite/agregation/proteolysse mais peut etre inginierie structural

monovalence tq liaison plus faible mais peut etre multimeriser

immunogeicité donc AC anti medo et D efficacite maus peut humaniser le frament

production/purifiation delicate donc mavais repliement/agregats mais peut tere optimiser

Ac bispecifiques

pas meme chose que deux ACc adminitres ensmeblre: forcage de poximite physique entre 2 partnaire et nagit pleinement la ou les deux cibles dont coexprimes = fonction nouvell ete non addition

creation synapse artificielle TCellEngagers tq bras se fixe au CD3 du LyT et lautre a Ag umoral ce qui active LyT au contact de la tumeur

bloccage des deux voies a la fois

gagne en selectivite car faible affinite sur chaque bras isolement et force avidite seukment si les deux cibles coexistent

familles de bispecifiques

T cell engagers qui recrutent LyT cytotociquent

TCR bispecccifiques tq TCR synthetique reconaissant un complexe peptide HLA+scFv antiCD3

double blocage de signalisation

double checkpoint tq deux point de control immunitite inhibe a ala fois

mimetiques et hors oncologie tq remplacement due prot double anti angiogenique

ImmTAC

structure : TCR ecombinat de tres haute affiie reconaissant u compklexe peptide HLA, fusionne a un scFv anti CD3

exemple approuve : tebentafusplimites : reserve aux patiets HLA A et genotypage HLAA obligatoire avan prescriptio

adcc Ac comme vecteur

3 composants

Acc qui assure le ciblage et la logue demie vie

linker doit etre stablke dans al circulatio et liberee le PA a int de la cell

payload cytotoxique = poison cell trop puissant pour etre adminisre seul

immunogenoccite : contraite transversale

ce qui A : sequencesnon humains, agregats dans la preparation, administratio ss cutanee et repetés, absence dimmunosupresseurs associe, formats instables

ses consequences : ADA eutraliant votn D efficacite, ADA on neutralisants ont vlairance accélerée, peut imposer changemnt de meluce, ajustemen dosages residuels…