Biopharmacy 101

Co to jest biofarmacja?

Nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną oraz wykorzystywaniu tej wiedzy dla optymalizacji terapii.

Klasyfikacja BCS

Uwzględniając właściwości biofarmaceutyczne substancji leczniczej, a zwłaszcza jej szybkość rozpuszczania (i rozpuszczalność) oraz zdolność do przenikania barier biologicznych zaproponowano system klasyfikacji biofarmaceutycznej substancji

leczniczych - BCS (Biopharmaceutics Classification System).

● Klasyfikacja BCS pozwala na korelację podstawowej cechy fizycznej (rozpuszczalności) z cechą biologiczną (przenikaniem przez błony biologiczne) i w

konsekwencji na przewidywanie dostępności biologicznej i wpływu na nią różnych czynników technologicznych.

Klasyfikacja BCS uwzględnia 2 pierwsze procesy opisujące losy leku w organizmie -

uwalnianie i absorpcję.

BCS - klasa I

dobra rozpuszczalność, dobre przenikanie. Przykład: **paracetamol**, metoprolol, werapamil

BCS - klasa II

mała rozpuszczalność, dobre przenikanie

Przykład: **ibuprofen,** naproksen, ketoprofen, diklofenak, karbamazepina

BCS - klasa III

dobra rozpuszczalność, słabe przenikanie

Przykład: ranitydyna, atenolol, wankomycyna

BCS - klasa IV

mała rozpuszczalność, słabe przenikanie

Przykład: furosemid, hydrochlorotiazyd

\

Jak wyznacza się rozpuszczalność dla celów klasyfikacji BCS?

Substancję leczniczą uważa się za dobrze rozpuszczalną w przypadku, gdy jej najwyższa stosowana dawka rozpuszcza się w nie więcej niż 250ml wody, w zakresie pH od 1 do 8 (w temp. 37st C).

Badanie rozpuszczalności prowadzi się z uwzględnieniem wartości pKa substancji i pH środowiska.

Na czym opiera się ocena przenikania substancji leczniczej przez bariery biologiczne?

Na wynikach badania dostępności biologicznej u ludzi. Za substancję dobrze wchłanianą uznaje się taką, która charakteryzuje się bezwzględną dostępnością biologiczną wynoszącą co najmniej 90%.

badanie przenikania na zwierzętach

korzysta się z hodowli komórkowych, zwykle komórek nabłonka jelitowego.

Mierzy się szybkość przenikania substancji przez warstwę komórek do płynu akceptorowego i porównuje z przenikaniem substancji referencyjnych dobrze lub źle wchłanialnych.

kiedy są dopuszczalne badania z udziałem zwierząt in vivo lub modeli komórek in vitro?

Pod warunkiem uprzedniego wykazania, że przenikanie substancji badanej pomiędzy

środowiskami organizmu oddzielonymi błoną lipidową zachodzi na zasadzie dyfuzji

biernej.

co to jest dostępność biologiczna?

ułamek podanej dawki dostający się do krwi i szybkość, z jaką zachodzi proces wchłaniania. Dostępność biologiczną określają 3 parametry wyznaczane z krzywych zależności stężenia środka leczniczego we krwi od czasu (AUC, tmax, cmax)

AUC

pole powierzchni pod krzywą f(x) = c(t), miara zaabsorbowanego ułamka dawki podanej (ile leku dostało się do organizmu)

jest proporcjonalny do ilości leku osiągającego krążenie i charakteryzuje stopień wchłaniania

cmax

najwyższe obserwowane stężenie środka leczniczego

jest funkcją wielkości oraz szybkości wchłaniania

tmax

średni czas wystąpienia cmax, po jakim czasie zostało osiągnięte stężenie maksymalne

na podstawie czego oznaczana jest dostępność biologiczna?

na podstawie pomiaru stężenia substancji czynnej we krwi, niekiedy również w moczu za pomocą odpowiednich parametrów farmakokinetycznych charakteryzujących stopień i szybkość wchłaniania: auc, cmax, tmax

w jaki sposób prowadzone są badania dostępności biologicznej?

Badania są prowadzone zwykle na zdrowych ochotnikach, od których pobiera się próbkę materiału biologicznego przez określony czas.

w jaki sposób najczęściej dokonuje się oceny dostępności biologicznej?

mierząc stężenie substancji leczniczej we krwi po podaniu jednorazowej dawki

może być także oceniona na podstawie efektu klinicznego lub farmakologicznego, ten rodzaj badań jest jednak złożony, kosztowny, czasochłonny i mało precyzyjny.

jakich substancji dotyczą badania oparte na pomiarach stężenia leku w moczu?

substancji, które są wydalane w znacznym stopniu w postaci niezmienionej - ilość wydalonego leku jest wprost proporcjonalna do jego stężenia we krwi

jakie czynniki wpływają na biodostępność?

* stan fizjologiczny
* stopień wypełnienia żołądka
* choroby
* równoczesne stosowanie innych leków
* rodzaj pokarmu
* rytm dobowy
* stopień i szybkość uwalniania się substancji czynnej z danej postaci leku
* właściwości samej substancji, w tym jej rozpuszczalność w płynach ustrojowych oraz przenikalność przez błony biologiczne


* właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)
* efekt pierwszego przejścia
* droga podania

Ibuprom kapsułka miękka i tabletka o niemodyfikowanym uwalnianiu, dlaczego nie

ma różnicy w szybkości uwalniania i gdzie znajdziemy takie info. Opisać wykresy

Szybkość uwalniania dla kapsułki i tabletki o niemodyfikowanym uwalnianiu są zbliżone ze względu na podobny czas rozpadu (w praktyce zazwyczaj traktuje się je jako formy

równoważne). Informacje na ten temat dla poszczególnych preparatów można znaleźć w CHPL-ach.

Kapsułki i tabletki mogą różnić się początkiem działania (szybszy początek dla kapsułek), jednak jedynie na czczo, ponieważ po posiłku ten czas ulegnie wydłużeniu dla kapsułek.

Losy tabletki o przedłużonym uwalnianiu w przewodzie pokarmowym

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu wykazuje stopniowe, spowolnione i wydłużone w czasie uwalnianie substancji leczniczej podczas pasażu leku na całej długości przewodu pokarmowego, działanie to jest niezależne od pH.

* działanie rozciągnięte w czasie nawet do kilkunastu godzin
* lek ma długi czas kontaktu ze środowiskiem przewodu pokarmowego zmiennym w czasie, dlatego postać leku i substancja lecznicza są bardziej narażone na interakcje zawartością przewodu pokarmowego i na działanie perystaltyki

cele podaży tabletki o przedłużonym uwalnianiu

* zmniejszenie częstotliwości podawania,
* uzyskanie bardziej stałego poziomu leku w organizmie (co prowadzi do zmniejszenia lub wyeliminowania wielu działań niepożądanych), duże znaczenie przy chorobach, w których spadek poziomu leku grozi nawrotem objawów (np. astma, depresja),
* mniejsza jest całkowita dawka leku, lepsze stosowanie się przez pacjenta do reżimu dawkowania

pH w przewodzie pokarmowym

\- jama ustna: pH 5,8-7,4

\- żołądek: pH 1,5-3 (po posiłku 2-5) -> czas pasażu 1-3 h

\- dwunastnica: pH 6,1 (po posiłku 5,4)

\- jelito cienkie: pH 7 -> czas pasażu 7-9 h

\- jelito grube: pH 5,5-7 -> czas pasażu 25-30 h