Week 3 IC3

Wat is de directe aanleiding voor het ontstaan van pijn?

Pijn entsteht door de prikkeling van nociceptoren.

Dit noemt men nociceptieve pijn.

Bij welke specifieke aandoeningen treedt nociceptieve pijn op naast gewone pijn?

Nociceptieve pijn treedt op als gewone pijn, maar ook bij pijn in de gewrichten bij artrose of artritis.

Onder welke omstandigheden komen stoffen vrij die nociceptoren stimuleren?

Stoffen die de nociceptoren stimuleren komen vrij als gevolg van weefselbeschadiging of bij dreigende weefselbeschadiging.

Hoe wordt het pijnsignaal vanaf de perifere banen naar de hersenstructuren geleid?

Welke twee verschillende werkingsmechanismen hebben stimulerende stoffen op nociceptoren bij weefselschade?

Er zijn stoffen die vrijkomen op de plek van de weefselschade en directe nociceptoren stimuleren, en er zijn stoffen die ervoor zorgen dat nociceptoren gevoeliger worden voor andere mediatoren zoals prostaglandines.

Wat is het mechanisme van enzymatische verandering van fosfolipase A2 bij weefselbeschadiging?

Bij beschadiging van het weefsel neemt de activiteit van het enzym fosfolipase A2 toe, waardoor er meer arachidonzuur wordt vrijgemaakt uit de fosfolipiden van het celmembraan.

Wat is het mechanisme van de verdere omzetting van arachidonzuur door het enzym cyclo-oxygenase (COX)?

Arachidonzuur wordt door het enzym cyclo-oxygenase (COX) omgezet in verschillende lokale hormonen.

Welke twee overkoepelende functies hebben prostaglandinen in het menselijk lichaam?

Prostaglandinen dragen bij aan een beschermende rol (homeostase in weefsels en organen) en spelen een rol bij weefselschade.

Wat is de beschermende rol van prostaglandinen in het lichaam?

Ze dragen bij aan de homeostase in verschillende weefsels en organen, en zijn van belang voor de bescherming van het maagslijmvlies en een goede doorbloeding van de nieren.

Wat is het gevolg van de afgifte van prostaglandinen bij weefselschade?

Ze worden afgegeven bij weefselschade en zorgen hierbij voor pijn, lokale ontsteking en koorts.

Welke isovormen van cyclo-oxygenase (COX) bestaan er?

Er bestaan drie isovormen van cyclo-oxygenase: COX-1, COX-2 en COX-3.

Wat zijn de eigenschappen van COX-1 onder normale omstandigheden?

Onder normale omstandigheden is er een constante hoeveelheid COX-1 aanwezig in de weefsels, welke verantwoordelijk is voor de productie van prostaglandinen.

Wat is de eigenschap van de isovorm COX-2 onder normale omstandigheden ten opzichte van ontstekingssituaties?

De isovorm COX-2 is onder normale omstandigheden nauwelijks aanwezig in de weefsels, maar bij weefselschade en ontsteking neemt de concentratie lokaal in de cellen 10- tot 80-voudig toe (induceerbaar door lokale weefselschade).

Wat is het gevolg van prostaglandines op de bloedvaten lokaal?

Lokale vasodilatatie, wat leidt tot erytheem en warmte.

Wat is het gevolg van prostaglandines op de capillaire doorlaatbaarheid?

Verhoogde doorlaatbaarheid van capillairen, wat leidt tot oedeem en zwelling.

Wat is het gevolg van prostaglandines op nociceptoren?

Verhoogde gevoeligheid van nociceptoren, wat leidt tot hyperalgesie.

Wat is het gevolg van prostaglandines op de thermoregulatie in de hersenen?

Activatie van het temperatuurcentrum in de hypothalamus, wat leidt tot koorts.

NSAID’s (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

Welke drie hoofdeigenschappen bezitten NSAID's?

NSAID's hebben een analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire werking.

Wat is het mechanisme van NSAID's bij de pijnprikkeloverdracht?

Ze grijpen lokaal aan bij de nociceptoren en blokkeren daar de werking van het enzym COX (waardoor ze COX-remmers worden genoemd).

Door COX te remmen wordt de lokale aanmaak van prostaglandinen verminderd.

Wat is het gewenste klinische effect van de remming van COX-2 door NSAID's?

Het leidt tot een afname van de synthese van prostaglandinen die verantwoordelijk zijn voor pijn, ontsteking en koorts.

Niet-selectieve NSAID's remmen ook COX-1, waardoor de beschermende werking van prostaglandinen in het lichaam wordt onderdrukt.

NSAID's staan op nummer één als oorzaak van ziekenhuisopnames door ernstige medicatiebijwerkingen, waarbij een aanzienlijk deel van de opgenomen patiënten overlijdt aan de gevolgen hiervan.

Remming van COX-1 veroorzaakt schade aan het maag-darmkanaal en kan leiden tot hypotensie en nierinsufficiëntie door een effect op de nieren.

Remming van COX-2 gaat gepaard met een licht verhoogde kans op cardio- en cerebrovasculaire complicaties.

Hoe beschermen prostaglandinen normaal gesproken de maagwand?

Prostaglandinen beschermen de maagwand doordat zij de productie van slijm en bicarbonaat stimuleren en de productie van maagzuur remmen.

Wat is de opeenvolging van gebeurtenissen in de maag na het gebruik van een NSAID?

• Bij gebruik van een NSAID wordt het enzym COX geremd, waardoor de aanmaak van prostaglandinen afneemt.

• Hierdoor vermindert de bescherming van de maagwand.

• Dit kan leiden tot maagklachten (dyspepsie) en ulcera.

• In ernstige gevallen kan dit leiden tot maagperforaties en -bloedingen.

• Het relatieve risico op gastro-intestinale aandoeningen is bij gebruikers van NSAID’s hoger dan bij niet-gebruikers.

Welke patiëntgroepen hebben een verhoogde kans op maag-darm-complicaties bij NSAID-gebruik?

• Oudere patiënten (>60 jaar).

• Patiënten met een voorgeschiedenis van maagklachten, zoals een maagzweer of -bloeding.

• Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, zoals glucocorticoïden, anticoagulantia of SSRI’s.

• Patiënten die hoge doseringen of meerdere NSAID’s gebruiken.

Welke specifieke risicofactoren verhogen de kans op ulcera van maag en darmen?

• Leeftijd (70 jaar >).

• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale klachten.

• Co-medicatie van anticoagulantia, SSRI's en ASA.

• Aanwezigheid van Helicobacter Pylori.

Wat is het voorschrijfbeleid bij een patiënt met een verhoogd risico op gastro-intestinale schade die met een NSAID behandeld moet worden?

Er wordt altijd aanvullend een maagbeschermer voorgeschreven, waarbij gekozen kan worden voor een protonpompremmer (PPI) of misoprostol.

Wat voor type middel is misoprostol?

Misoprostol is een synthetisch prostaglandine.

Onder welke specifieke omstandigheden is een PPI (zoals omeprazol) geïndiceerd bij NSAID-gebruik (inclusief ibuprofen en naproxen)?

Een PPI wordt voorgeschreven indien de patiënt ouder is dan 70 jaar, bij een ulcus pepticum, of bij gelijktijdig gebruik van orale anticoagulantia, SSRI's of ASA.

Wat is het mechanisme van een COX-2-selectief NSAID?

Een COX-2-selectief NSAID remt uitsluitend COX-2, waardoor pijn en ontsteking verminderen terwijl COX-1 ongemoeid blijft en er geen gastro-intestinale schade optreedt.

Niet-selectieve NSAID's (ibuprofen, naproxen, diclofenac) zijn sinds de jaren zeventig op de markt; coxibs (zoals celecoxib) zijn sinds 2000 beschikbaar.

Qua pijnstilling zijn ze vergelijkbaar. Coxibs geven minder maag-darmklachten, maar uit onderzoek blijkt dat ze een matig verhoogd risico geven op ernstige cardio- en cerebrovasculaire complicaties (reden waarom enkele coxibs van de markt zijn gehaald).

Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door veranderingen in de bloedstolling binnen de bloedvaten.

Wat is de fysiologische functie van COX-1 in bloedplaatjes?

In bloedplaatjes wordt door COX-1 tromboxaan geproduceerd, wat de bloedplaatjesaggregatie stimuleert en een krachtige vasoconstrictor is.

Wat is de fysiologische functie van COX-2 in het endotheel?

In het endotheel wordt met behulp van COX-2 prostacycline aangemaakt, wat de trombocytenaggregatie remt en zorgt voor vasodilatatie.

Wat gebeurt er met de stollingsbalans bij het gebruik van een selectieve COX-2-remmer?

De vorming van prostacycline wordt geremd, waardoor het antitrombogene effect wegvalt en de balans verschuift naar de trombogene kant, wat kan leiden tot trombo-embolische complicaties (zoals een myocardinfarct of CVA).

Welke specifieke cardiovasculaire risicofactoren vereisen een zorgvuldige afweging bij het voorschrijven van een coxib?

Hypertensie, diabetes mellitus, hyperlipidemie en roken.

Hoe verschilt de affiniteit voor COX-1 en COX-2 tussen de conventionele NSAID's naproxen en diclofenac?

Naproxen heeft een hogere affiniteit voor COX-1, terwijl diclofenac juist een sterkere remming van COX-2 laat zien.

COX-1-selectieve NSAID's hebben een hoger risico op gastro-intestinale bijwerkingen; COX-2-selectieve NSAID's hebben een hoger risico op trombo-embolische bijwerkingen.

Vooral COX-1 is betrokken bij niergerelateerde bijwerkingen.

Wat is de fysiologische rol van prostaglandinen in de nieren bij een verminderde nierperfusie?

Prostaglandinen spelen een belangrijke rol bij het in stand houden van de GFR wanneer de nierperfusie vermindert (zoals bij uitdroging of diureticagebruik).

Wat is het mechanisme van fysiologische compensatie door prostaglandinen in de nieren bij een lagere perfusiedruk?

Bij een lagere perfusiedruk zorgen prostaglandinen voor dilatatie van de afferente arteriole, waardoor de renale doorbloeding en GFR behouden blijven.

Wat gebeurt er in de nieren als een NSAID de prostaglandinesynthese remt?

De fysiologische compensatie valt weg, wat kan leiden tot hypertensie en oedeem, en in ernstige gevallen tot acute nierinsufficiëntie.

Bij welke specifieke patiëntgroepen is de nierfunctie erg afhankelijk van prostaglandinecompensatie?

Patiënten met bestaand ernstig nierfalen, patiënten met een verlaagd circulerend volume (hartfalen, uitdroging, sepsis), en patiënten die NSAID's combineren met een ACE-remmer of ARB.

Het NSAID blokkeert de prostaglandine-gemedieerde vasodilatatie van de afferente arteriole, terwijl de ACE-remmer of ARB de angiotensine-II-gemedieerde vasoconstrictie van de efferente arteriole remt, waardoor de GFR sterk kan dalen met risico op acute nierinsufficiëntie.

Elke NSAID.

Welke medicatie-optie geldt voor een patiënt met een laag cardiovasculair risico en een matig hoog gastro-intestinaal risico?

Een COXIB.

Welke medicatie-optie geldt voor een patiënt met een laag cardiovasculair risico en een hoog gastro-intestinaal risico?

Een COXIB in combinatie met een PPI.

Welke medicatie-optie geldt voor een patiënt met een matig hoog cardiovasculair risico en een laag gastro-intestinaal risico?

Naproxen.

Naproxen met een PPI.

Welke medicatie-opties gelden voor een patiënt met een matig hoog cardiovasculair risico en een hoog gastro-intestinaal risico?

Geen NSAID, of Naproxen met een PPI.

Welke medicatie-opties gelden voor een patiënt met een hoog cardiovasculair risico en een laag gastro-intestinaal risico?

Geen NSAID, of Naproxen.

Geen NSAID, of Naproxen met een PPI.

Geen NSAID, of Naproxen met een PPI.

Paracetamol

Waarvan is de naam paracetamol afgeleid en wat is de internationale benaming?

De naam is afgeleid van het molecuul para-acetylaminofenol; internationaal staat het bekend als acetaminofen.

Welke twee hypotheses bestaan er voor het werkingsmechanisme van paracetamol?

Remming van het enzym cyclo-oxygenase (betrokken bij ontstekingsreacties) en invloed op het serotonerge systeem (dat een rol speelt bij pijngewaarwording).

Welke therapeutische werkingen bezit paracetamol en welke werking mist het?

Paracetamol is analgetisch en antipyretisch, maar is niet antiflogistisch (ontstekingsremmend).

Wat zijn de farmacokinetische eigenschappen van oraal ingenomen paracetamol qua absorptie, werkingssnelheid en werkingsduur?

Het heeft een orale biologische beschikbaarheid van circa 90%, werkt binnen 15–30 minuten, en het effect houdt 4–6 uur aan.

Wat is de primaire excretie- en metabolisatieroute van paracetamol bij normale doseringen?

Slechts 2–5% wordt onveranderd via de urine uitgescheiden; 85–90% wordt in de lever gemetaboliseerd via glucuronidering en sulfatering, gevolgd door renale excretie.

Wat is de toxische metabolisatieroute van paracetamol en hoe wordt de gevormde toxische stof normaal gesproken geneutraliseerd?

Ongeveer 5–10% wordt door CYP-enzymen (vooral CYP2E1) omgezet in de toxische metaboliet N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI), welke normaal gesproken door glutathion onschadelijk wordt gemaakt.

Bij uitputting van de glutathionvoorraad kan de toxische metaboliet NAPQI niet meer geneutraliseerd worden, wat kan leiden tot leverbeschadiging.

Paracetamol is eerste keus bij pijn (o.a. hoofdpijn, spierpijn, oorpijn, menstruatiepijn) en bij koorts.

Vanwege een gunstig bijwerkingenprofiel, meer veiligheid dan NSAID's en weinig geneesmiddeleninteracties is het geschikt voor kinderen, zwangeren en ouderen met cardiovasculaire ziekten.

Wat is het doseerschema en de maximale dagdosering van paracetamol bij volwassenen?

Het wordt 3-4 keer per dag oraal of rectaal 500-1000 mg ingenomen; de maximale dagdosis voor een volwassene is 4 gram per dag (4 keer per dag 1000 mg, dus elke 6 uur).

Wat gebeurt er op cellulair niveau bij een acute toxische inneming van paracetamol bij volwassenen?

Minder dan één doosje kan leiden tot ernstige leverschade waarbij NAPQI bindt aan hepatocyten en acute levernecrose veroorzaakt.

Wat is de behandeling van een acute paracetamolintoxicatie?

Actieve kool met laxans om de absorptie te verminderen, en antidotumtherapie met acetylcysteïne.

Welke schade treedt op bij chronische overdosering van paracetamol (3-4 g per dag) en welke behandeling werkt hier wel/niet?

Er treedt leverschade op; actieve kool werkt bij chronische intoxicatie niet meer, alleen acetylcysteïne is effectief.

Waarom verhoogt een slechte voedingstoestand, vasten of ondervoeding het risico op paracetamoltoxiciteit?

De glycogeen- en glutathionvoorraden zijn lager (omdat deze normaal via voeding binnenkomen), waardoor de capaciteit om NAPQI te neutraliseren vermindert en de toxische metaboliet kan opstapelen met hepatocellulaire schade tot gevolg.

Via welke twee mechanismen verhoogt chronisch alcoholgebruik de kans op toxische leverschade door paracetamol?

Enerzijds wordt P450-activiteit (CYP2E1) geïnduceerd waardoor meer NAPQI wordt gevormd; anderzijds is de glutathionvoorraad verlaagd omdat deze nodig is om alcohol om te zetten.

Welke categorie geneesmiddelen verhoogt eveneens het risico op paracetamoltoxiciteit naast alcoholmisbruik en ondervoeding?

CYP2E1-inducerende middelen.

Opiaten (Opioïden)

Welke hoofdeigenschap/werking hebben opioïden?

Opioïden hebben alleen een analgetische werking.

Tramadol is een zwak werkend opioïde voor matige tot ernstige acute en chronische pijn. Het staat na paracetamol en NSAID's, maar vóór de sterk werkende opioïden (bij oncologische pijn mag deze stap worden overgeslagen).

Wat is het werkingsmechanisme van tramadol en welke invloed heeft dit op de bijwerkingen vergeleken met morfine?

Het werkt via een zwakke binding aan de μ-, κ- en δ-receptoren en remt de heropname van serotonine en noradrenaline, waardoor klassieke opioïdbijwerkingen (zoals ademhalingsdepressie en afhankelijkheid) minder uitgesproken zijn.

Hoe wordt tramadol in de lever geactiveerd?

Tramadol wordt in de lever door CYP2D6 omgezet in O-desmethyltramadol, dat aanzienlijk actiever is.

Wat is het effect van 'poor metabolizers' en 'ultra-rapid metabolizers' op de werking van tramadol?

Bij poor metabolizers is tramadol minder effectief; bij ultra-rapid metabolizers treedt juist een sterker effect en risico op overdosering op.

Wat is het effect van fluoxetine en paroxetine op tramadol?

Deze enzymremmers kunnen de omzetting/activatie van tramadol verminderen.

Welke toedieningsvormen bestaan er voor tramadol en welke vorm is specifiek geschikt voor kinderen en kwetsbare ouderen?

Het is verkrijgbaar als tabletten, capsules, druppels en injecties; de druppelvorm is vooral geschikt voor kinderen en kwetsbare ouderen.

Waarom worden combinatiepreparaten van tramadol met paracetamol afgeraden?

Doordat de dosering daardoor minder goed kan worden afgestemd en de kans op bijwerkingen groter wordt.

Welke veelvoorkomende bijwerkingen en neuropsychiatrische verschijnselen kunnen bij tramadol optreden?

Misselijkheid, duizeligheid, braken en hoofdpijn; neuropsychiatrische verschijnselen zoals hallucinaties en delier kunnen optreden, met name bij ouderen.

Wat is het effect van tramadol op darmperistaltiek en de insultdrempel vergeleken met morfine?

Tramadol veroorzaakt minder obstipatie dan morfine, maar verlaagt wel de insultdrempel, waardoor de kans op epileptische aanvallen groter is.

Welke geneesmiddelcombinaties verhogen het risico op epileptische aanvallen bij tramadolgebruik en wat is de bijbehorende contra-indicatie?

Combinaties met antidepressiva, antipsychotica of cannabis verhogen dit risico; epilepsie is een contra-indicatie.

Wat is het mechanisme achter het verhoogde risico op een serotoninesyndroom bij gelijktijdig gebruik van tramadol en SSRI's?

Tramadol remt de heropname van noradrenaline en versterkt de afgifte van serotonine in de synapsspleet, wat ook door een SSRI wordt gedaan. De middelen versterken elkaar, wat kan leiden tot het serotoninesyndroom.

Wat is het specifieke dubbele interactie-effect tussen tramadol en paroxetine?

Paroxetine versterkt de serotonerge werking (risico op serotoninesyndroom) en is daarnaast een inhibitor van CYP2D6, waardoor de activatie van tramadol afneemt.

Bij chronisch gebruik is autorijden in de eerste twee weken verboden; bij incidenteel gebruik kan deelname aan het verkeer weer na 24 uur.

Behandelingsbeleid en Stappenplan bij Artrose

Welke niet-medicamenteuze behandelopties bestaan er voor artrose?

Fysiotherapie (om spieren sterker te maken en vet te verliezen), stimuleren tot een gezond gewicht, loophulpmiddelen, oefentherapie en chirurgie.

Wat zijn de hoofddoelen van het medicamenteuze behandelplan volgens de NHG-richtlijn bij artrose?

De behandeling is symptomatisch, gericht op pijnbestrijding en het behouden van de functionaliteit van het gewricht (preventief).

Wat omvat Stap 1 van het medicamenteuze NHG-stappenplan bij artrose?

Paracetamol en/of topicaal (cutaan) NSAID (zoals diclofenac voor handen en knieën, met een lager risico op gastro-intestinale bijwerkingen).

Wat omvat Stap 2 van het medicamenteuze NHG-stappenplan bij artrose?

Paracetamol en oraal NSAID (diclofenac, ibuprofen of naproxen), waarbij bij 1 risicofactor voor gastro-intestinale complicaties een maagbeschermer of COX-2 remmer wordt toegevoegd.

Wat omvat Stap 3 van het medicamenteuze NHG-stappenplan bij artrose?

Zwak opioïd (bijvoorbeeld codeïne of tramadol), wat tevens de eerste keus is bij contra-indicaties voor een NSAID.

Wat omvat Stap 4 van het medicamenteuze NHG-stappenplan bij artrose?

Sterk opioïd (fentanyl, oxycodon of morfine, verplicht gecombineerd met een laxans) of een intra-articulaire corticosteroïd-injectie.

Aanvullende Interacties en Contra-indicaties

Wat is het gevolg van gelijktijdig gebruik van NSAID's en SSRI's op het maag-darmstelsel?

Het zorgt voor een verhoogd risico op bloedingen in de maagwand.