Cap. 5 Sistema de complemento

Complemento

Conjunto de 50 proteínas de suero, que cooperan eliminando patógenos, células muertas y complejos inmunes

Iniciadores del complemento

C1q, MBL, ficolinas: se enlazan a moléculas solubles o unidas a la membrana (Ac, lectinas)

Zimógeno

Proteína inactivada (C1, C2 y C4) hasta que son escindidas por proteasas

Factor iniciador de MAC

C5b, estabilizado por C6

Regula a MAC

Proteína reguladora S (vitronectina), que enlaza los complejos y los destruye

Vía clásica

De inmunidad adaptativa, donde se forma un complejo ag-ac (Ag es principalmente IgM o IgG)

Complejo C1 en la vía clásica

Conformado por C1q, C1r y C1s, se unen al anticuerpo unido al antígeno

C1q se une a esta proteína unida a fosfocolina expuesta en bacterias

Proteína reactiva C

Función de C1s en la vía clásica

Escinde a C4 y C2: C4b se enlaza a la membrana y a C2 donde lo escinde C1s y crea la convertasa C3, C4b2a

Función de la convertasa C3

Hidroliza C3 a muchas moléculas de C3b

Formación y función de la convertasa C5 (C4b2a3b) en vía clásica

C3b se une a la convertasa C3. Escinde C5 y forma la anafilotoxina C5a y C5b (forma MAC)

Deficiencias de C3

Infecciones grampositivas y gramnegativas

Son opsoninas

C3b, C4b, C1q

Vía lectina

Parte de la inmunidad innata, usa lectinas (se unen a carbohidratos - ag polisácaridos) en vez de anticuerpos

Usa MBL (lectina de unión a manosa), MASP-2 (proteasas de serina que escinden C2 y C4) que toman el lugar de C1s de la vía clásica

Vía lectina

MBL en vía lectina

Es un PRR que reconoce N-acetilglucosamina, D-glucosa en microbios

Vías de la vía alternativa

Vía latente, vía que utiliza properdina, vía que utiliza proteasas

Diferencia de la vía alternativa con la clásica y de lectina

Utiliza otras convertasas C3 (C3bBb) y C5 (C3bBbC3b)

Formación de la convertasa C3 en fase líquida de la vía latente

C3 —> hidrolisis —> C3(H2O) + factor B (escindido por factor D) —> C3(H2O)Bb —> INICIA LA VÍA

Por qué se le llama vía latente?

La convertasa C3 en fase líquida C3(H2O)Bb no es muy estable en hospederos saludables y se degrada rápido

Como se forma la convertasa C3 ligada a la membrana?

La de la fase líquida escinde C3 —> C3b se une a la membrana + factor B (amplifica la concentración de la convertasa C3) este es escindido por el factor B —> C3bBb

Viene el 90% de C3b

Vía alternativa

Función de la proteína sérica properdina

Estabiliza a la convertasa C3 de la vía alternativa (C3bBb)

Cuando se utiliza la vía que utiliza properdina?

Cuando hay niveles bajos de C3b (la properdina se enlaza a la membrana + C3b + factor B —> escindido por factor D) y al haber presencia de Mg2++ que actúa como cofactor

Qué se forma en la vía de properdina?

Complejo C3bPBb que actúa como una convertasa C3 efectiva

Por esta vía se utilizan factores de la activación de coagulación (trombina, plasmina) donde estas escinden a C3 y C5

Vía que utiliza proteasas de la vía alternativa

Función de las plaquetas en la vía que utiliza proteasas

Al ser similar a la vía de coagulación estas liberan concentraciones altas de ATP y Ca2+ junto con serina y treonina cinasas que FOSFORILAN C3b e inhiben su degradación

Encargados de la mejora de la presentación del Ag

MBL, C1q, C3b, C4b y C5a

Se encarga de la eliminación de células apoptóticas

C1q: fragmentos enlazados de C3 y C4

Cofactor del factor I, ayuda a la degradación de C3b y 4b

CD46 (MCP- Cofactor de membrana de proteolisis)

Receptor del complemento C3b, C4b, C1q y iC3b, se expresa en eritrocitos, células B, macrófagos, etc., y fu función es eliminar complejos inmunes y mejorar la fagocitosis

CR1 (CD35)

Receptor de C3d, presente en células B y FDC, que mejora la activación de células B, es correceptor de estas y retiene complejos inmunes C3d marcados

CR2 (CD21)

Receptor del complemento C1q y MBL,presente en neutrofilos, monocitos, plaquetas, células T, etc, que mejora la fagocitosis y activa a las células T

C1qRp (CD93)

Ligando de SING-R1, ubicado en la zona marginal del bazo y en macrófagos de los ganglios linfáticos, su unión mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ

C1q

Receptor de C5a, que induce desgranulación, quimioatracción y actúa con IL-1 beta y/o TNF alfa para inducir respuestas de fase aguda

C5aR (CD88)

Receptor que regula A LA BAJA los efectos proinflamatorios de C5a

C5L2

Muerte inducida por MAC

Destruye la integridad osmotica de las células, introduciendo agua a ellas, genera poros grandes y pequeños que producen un influjo de Ca2+ intracelular

La lisis mediada por el complemento, dirigida por anticuerpos específicos de tumores, se puede volver inefectiva por endocitosis o desprendimiento del MAC

Número sublitico de MAC, que induce el ciclo celular e inhibe la apoptosis

Susceptibles a lisis por MAC, donde esta se ubica en regiones con oposición de membrana interna y externa

Bacterias gramnegativas (Neisseria meningitidis)

Opsonización

Capacidad del anticuerpo y complemento (C3b, C1q y MBL) de recubrir antígenos que luego son reconocidos por receptores Fc o de complemento (CR1, SING-R1, C1qRp) en fagocitos

Anticuerpos naturales

IgM secretados por un tipo de célula B en la interfaz de innata y adaptativa, que se enlazan a carbohidratos. Las células T inmaduras están protegidas de estos y por consiguiente la lisis por provisión de ácido siálico en los carbohidratos de su superficie

C5a actúa como coestimulador en la activación de células T CD8+ al aumentar esta IL por APC

IL-12

Fase de contracción

Cierre de la respuesta inmunitaria adaptativa donde hay apoptosis de los linfocitos y solo se quedan los q proporcionarán memoria

Cuando aparecen las ampollas apoptóticas?

Cuando hay ausencia de C1q, las células moribundas liberarán las ampollas que pueden actuar como antígenos

Eliminación de complejos inmunes por eritrocitos

El complejo inmune activa a C3b que se une al eritrocito por su receptor CR1, donde transporta al complejo al hígado y bazo y se fagocita

Enfermedad que se produce por una deficiencia de C4 donde a su vez habrá de C3b y provocará un aumento de complejos inmunes en suero, lo que activa al complemento e induce una inflamación patológica

Lupus Eritematoso Sistémico (SLE)

Proteína que acelera la disociación de las convertasas C3 de vía clásica y alternativa, está unida a la membrana

DAF (CD55)

Bloquea la formación o acelera disociación de convertasas C3 de todas las vías C4b2a y C3bBb y es cofactor para el factor I en la degradación de C3b y C4b en la superficie de una célula hospedera. NO ESTÁ EN SUPERFICIE MICROBIANA.

CR1 (CD35)

Misma función que CD1 pero solo está en vía clásica y lectina y es soluble. NO ESTÁ EN SUPERFICIE MICROBIANA. Protegen a la célula del complemento

C4BP

Proteína que bloquea la formación de convertasa C3 C3bBb en vía alternativa, se une a carbohidratos. Protege a la célula del complemento

Factor H

Proteasa de serina que escinde C4b y C3b en las tres vías, usa de cofactores a C4BP y CR1

Factor I

Proteína que se enlaza a C5b678 en células hospederas bloqueando MAC

Protectina (CD59)

Escinden a las anafilotoxinas, eliminando arginina de extremo carboxilo

Carboxipeptidasas N, B y R (C5L2)