bases et principes de la conception in silico de modlecukes theraputiques

approches ligand based

biomolecule cible non connue mais connaissance des L ayant une activité

développement par similarité de ces L, nouvelles molécules plus efficaces

criblages pharamcophores

paradigme centrale = L chimiques similaires ontt une action biologique similaire

trouver un nv PA = trouver molécule ayant des propriétés chimiques similaire à ce un L connu qui a une activité biologique connue

criblage pharmacophores

pharmcophores = différents fragments chimiques qu’on pense déterminants pour son activité biologique

objectif = recherche dans des chimique quels des molécules ayant des pharmacophores similaires à ceux d’un L actifs connu

structure based approche

biomolecule cible connue

détermination sa structure tridimensionnelle et concevoir des L ayant une forte complémentarité structural/chimique pour ses sites actifs

techniques basés sur amarrage moléculaire ou docking moléculaire

paradigme central = chaque enzyme reconnaît spécifique une/plusieurs molécules de substrat selon principe de complémentarité de forme soit dev un inhibiteur c'est trouver une molécule avec une complémentaire d forme sur le site visé

mais négligence de la complémentarité physico-chimiques-chimique notamment des interaction non convalentes

technique amarrage moléculaire / docking

programme informatique de prédiction à l’aide de 3 informations = nature du L, structure tridimensionnelle et la cavité

objectif double = prédiction du mode de liaison de L dans le site actif d'une prot et prédiction de l'affinité relative de différents L pour la cible

mode de liaison = conformation et orientation

affinité

affinite d’un L pour son R est liée à la variation de l'énergie libre d’association

Ka=Ccomplexe/CR.CL et Ga=-RTlnKa et Kd=1/Ka

liée au nib d’interaction non convalentes

estimable empiriquement par un score énergétique

méthode de recherche des modes de liaison

approximation : L est flexible et prot reste rigide tq plus L est flexible plus la recherche de modes de liaison est longue

par monte Carlo

application docking moléculaire

pharmacomodulation structure based : optimisation de L par rapport à un site actif pour améliorer affinité

criblage virtuel structure based de chimiothérapie de identification de touches

conception de novo de nv PA à partir de fragments moléculaire