VL:6 Antipsychotika

Wie ist der verlauf der Verordnungraten der wichtigsten Psychopharmaka in DE? Anfang DDD defined daily Dosis

Tanquilizer - Schalfmittel

Antipsychotika

Antidepressiva

Tanquilizer - Schalfmittel => ANfangs knapp unter 200 Mio jetzt knapp 100 Mio = Trend abfallend

Antipsychotika => knapp über 200 Mio steigt bis knapp unter 400 Mio = Trend steigend

Antidepressiva => knapp 700 MIo steigt bis 1600 Mio = Stark ansteigender Trend (Auch aufgrund langer Dauermedikationen)

Was ist das Dilemma bei Antipsychotischen Pharmakotherapien?

• Medikamente “heilen” nur akuten Zustand

• Pharmakologie besser als Krankheit? (Je nach Risiken oder Nebenwirkungen)

• Medikamente unterdrücken nur die Symptomatik heilen nicht die Krankheit

Gibt es zusammenhänge zwischen einer Antipsychotika-medikation und Hirnsubstanzverslust?

• JA es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Antipsychotika-Einnahme und Hirnsubstanzverlust (v.a. Ventrikelvergrößerung),

• ABER der Effekt ist aber als “subtil”

• die Studienlage erlaubt keine klare Trennung zwischen Medikamenteneffekt und Krankheitseffekt Kausalität Krankheit oder Medikation?

• Wichtig ist die übergeordneten Frage nach Nutzen-Risiko-Abwägung einer Dauertherapie

Was ist die Sterblichkeitslücke?

Patienten aus dem schizophrenen Spektrum Lebenserwartung?

Sie Sterblichkeitslücke ist die Differenz zwischen Lebenserwartung der allgemein Bevölkerung und der Lebenserwartung Schizoprenie erkrankter

→ Behandlung ist der Versuch die Lücke zu schließen

Menschen mit Psychosen sterben ca. 20 Jahre Früher durch:

• SuizidRisiko ist hoch (viralen wenn pat sich der Erkrankung nicht bewusst ist)

• Post. Mit Psychosen haben oft ungesunde Lebensgewohnheiten

• Somatische Krankheiten werden oft spät diagnostiziert und unzureichend behandelt

• Antipsychotika könnten unerwünschte Nebenwirkungen haben

Ca. 8 Millionen Todesfälle = 14,3% weltweit auf psychische Erkrankungen zurückzuführen

Warum & Woran sterben Schizophren erkrankte?

Neben Suizid spielen

v.a. somatische Ursachen eine große Rolle – COPD, Pneumonie, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen

chronische Lungenerkrankungen häufig, da psychiatrische Patienten überdurchschnittlich oft rauchen

Langzeitanwendung von Antipsychotika Einfluss auf Sterblichkeitslücke/Mortalität?

• Langzeitmedikation reduziert die Sterblichkeit

• möglicherweise durch höhere Adhärenz bei Behandlung somatischen Erkrankungen

• konsequente antipsychotische Behandlung trotz der diskutierten Risiken (Hirnvolumenverlust, Nebenwirkungen) insgesamt eher lebensverlängernd als -verkürzend wirkt

Welche Antipsychotika wirken am besten?

Antipsychotika – insbesondere Clozapin gefolgt von SGA (second Generation antipsychotic) – reduzieren sowohl die Suizidmortalität als auch die Mortalität durch natürliche Ursachen. “Sterblichkeitslücke reduzieren”: Die Behandlung verkleinert den Abstand zur Lebenserwartung der Allgemeinbevölkerung

Das bedeutet nicht, dass es keine Nebenwirkungen gibt – diese müssen aktiv gemanagt werden

Was ist das Problem von Antipsychotika trotz hoher Wirksamkeit?

• Die Wirksamkeit von Antipsychotika ist statistisch gut belegt

• die Effektgröße im Vergleich zu anderen medizinischen Interventionen (z.B. Placebo) sogar überdurchschnittlich gut

→ das Problem liegt eher in der Therapietreue (Adhärenz) als in der grundsätzlichen Wirksamkeit

→ ca. 75% der Patienten setzen Antipsychotika ab - stationäre Wiederaufnahme

Wie lautet das Grundprinzip der ENtwicklungshypothese der Schizophrenie?

Zwei gegenläufige Systeme im Gehirn, die sich normalerweise die Waage halten:

• Aktivierendes System

• Bremsendes System

Steuerung erfolgt über Kortex → glutamaterge (GLU) Projektionen

Welche Strukturen und Botenstoffe sind beteiligt?

• Kortex (Hirnrinde) – sendet Glutamat-aktiviert, reguliert von oben (“top-down”)

• VTA (Ventrales Tegmentum) – Ursprung der Dopaminbahnen

• MC DA = mesokortikale Dopaminbahn

• ML DA = mesolimbische Dopaminbahn

• VST (Ventrales Striatum) – Zielregion

• GABA-Interneurone – hemmend

• PPT – liefert zusätzlichen Glutamat-Input

Gesundes Gehirn nach der Entwicklungshypothese

• Glutamat vom Kortex aktiviert nachgeschaltete Bahnen normal

• GABA-Hemmung funktioniert

• System im Gleichgewicht

Erkrankter Patient Entwicklungshypothese

• Kortikale Kontrolle fällt aus (Verbindungen zu aktivierendem UND bremsendem System gestört)

→ verminderte kortikale Top-down-Regulation

→ Überaktivität im VST / mesolimbisches System (Enthemmung)

→ kortikale Aktivität selbst (z. B. präfrontal) vermindert

Was lößt die Dysregulation in den Dopaminergen Bahnen aus?

a) Mesolimbisches System →zu viel Dopamin - Positivsymptome

b) Mesocorticales System → zu wenig Dopamin -Negativsymptome

c) Nigrostriatales System → reguliert Motorik

d) Tuberoinfundibuläres System → reguliert Prolaktin

Wichtigsten NW

• EPMS

• Hyperprolaktinämie

• Gewichtszunahme

• Sedierung

• anticholinerge Nebenwirkungen

• orthostatische Hypotonie

Typische und. Atypische

Typische AP	Atypische AP
1. Generation	2. Generation
hauptsächlich D2	D2 + 5-HT2A
gut gegen Positivsymptome	gut gegen Positivsymptome
viele EPMS	weniger EPMS
Mehr Prolaktin	Weniger Prolaktin
Negativsymptome können sich verschlechtern Chlorpromazin Haloperidol Benperidol Zuclopenthixol Chlorprothixen	bessere Wirkung auf Negativsymptome Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Paliperidon Ziprasidon Aripiprazol Cariprazin Lurasidon Amisulprid

Dopamin Spiegel Wirkorte

Definition Antipsychotika

“Antipsychotika sind Substanzen, die eine antipsychotische Wirkung besitzen, d.h. Gegen psychotische Symptome wirken, ohne dabei das Bewusstsein und die intellektuellen Fähigkeiten wesentlich zu beeinflussen.

Die Patienten gelangen inn einen Zustand von relativity Indifferenz gegenüber ihrer Umwelt die psychomotorische Erregung wird vermindert, die innere Spannung und Angst verringert und der Antrieb reduziert.

Akute psychotische Episoden werden vom Patienten als weniger quälend erlebt.”

Zeitstrahl entwicklung von Antipsychotika

Drei Einteilungen der Antipsychotika

• Einteilung nach chemischer Struktur

• Einteilung nach deer antipsychotischen Wirksamkeit (“Neuroleptische Potenz”)

  • Hochpotent: In niedriger bis mittlerer Dosierung gute antipsychotische Wirkung ohne Sedierung

  • Mittelpotent: Dosisabhängig gute antipsychotische Wirkung mit mäßiger Sedierung

  • Niederpotent: In niedriger bis mittleren Dosierung geringe antipsychotische Wirkung bei deutlicher bis ausgeprägter Sedierung

• Einteilung nach den “atypischen” Eigenschaften

  • Weniger EPS (motorische NW) Spätdyskinesien (Bewegungsstörungen im Gesicht)

  • Bessere antipsychotische Wirksamkeit

  • Bessere Wirksamkeit bei Therapieresistenz

  • Geringere Prolaktinerhöhung

  • Bessere Wirksamkeit bei Negativsymptomatik

Rezeptor Struktur eines (tritt-)typischen Dopamin D2-Antagonisten

Antipsychotikum blockiert Dopaminrezeptor

Wo wirken Antipsychotika und was lösen die unterschiedlichen Wirkorte aus?ß

Limbisches System → Positivsymptome gebessert

Präfrontaler Kortex → Negativsymptome verschlechtert

Basalganglien → EPMS Nebenwirkungen (unwillkürliches Bewegungssystem)

Man kann Dopaminrezeptoren D2 als roter Bereich bei Bildgebung sehen

Wie äußert sich eine hohe Dosierung Antipsychotika Dosis auf die Bildgebung? Und wie berechnet man die Rezeptorbesetzung

Das Signal der Bildgebung wird schlechter

Dopaminerge Bahnsysteme: Symptome

Mesolimbisches System

• Mesolimbisches System → nucleus accumbens = Überaktivität sorgt für = Positivsymptome

Dopaminerge Bahnsysteme: Symptome

Mesokortikales System

• Mesocorticales System → VTA Tegmentum = Zunahme von Negativsymptome

  • Primäres dopaminerges Defizit (Mangel an Dopamin durch Krankheit)

  • D2 Rezeptor Blockade (Medikament gegen Positivsymptome blockieren auch mesokortikalem System)

  • Sekundäres dopaminerges Defizit (Größerer Mangel)

  • => Zunahme der negativ Symptome

Dopaminerge Bahnsysteme: Symptome

Tuberoinfundibuläres System

Tuberoinfundibuläres System → Hypothalamus = Prolaktin Anstieg (Milchproduktion)

Medikamente blockieren Dopaminrezeptoren → vermehrte Ausschüttung

Dopaminerge Bahnsysteme: Symptome

Nigrostriatales System

Nigrostriatales System → Substantial nigra und Basalganglien = EPMS (pat. Sterben häufiger an Schluckstörungen)

Wichtige Einteilung der Rezeptorprofile welche gibt es und was bewegen sie?

• D₂ → antipsychotische Wirkung

• 5-HT₂A → atypische Eigenschaften

• H₁ → Gewicht/Sedierung

• muskarinisch → anticholinerge UAW

• α₁ → Hypotonie

Es gibt 3 unterschiedlichen Möglichkeiten zur Einteilung von Antispsychotika

1. Nach der Potenz

• Hochpotent = starke antipsychotische Wirkung, wenig Sedierung

• Mittelpotent = mittlere Wirkung und Sedierung

• Niederpotent = schwächere antipsychotische Wirkung, starke Sedierung

2. Nach Generation

• 1. Generation (typische Antipsychotika)

  • z. B. Chlorpromazin, Haloperidol

• 2. Generation (atypische Antipsychotika)

  • z. B. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Paliperidon, Aripiprazol, Cariprazin

3. Atypische Eigenschaften

• Atypische Antipsychotika (meist 2. Generation) zeichnen sich laut Skript aus durch:

  • weniger EPMS (extrapyramidalmotorische Störungen)

  • weniger Spätdyskinesien

  • geringere Prolaktinerhöhung

  • bessere Wirkung bei Negativsymptomen

  • bessere Wirksamkeit bei therapieresistenter Schizophrenie

Was ist der Hauptmechanismus von Antipsychotika

• Antipsychotika wirken hauptsächlich durch Blockade der Dopamin-D₂-Rezeptoren.

• Dadurch wird die übermäßige Dopaminwirkung bei Psychosen vermindert.

  • Die antipsychotische Wirkung entsteht vor allem im mesolimbischen System.

Warum entstehen Nebenwirkungen?

D₂-Rezeptoren befinden sich nicht nur im mesolimbischen System, sondern auch in anderen dopaminergen Bahnen. Deshalb wirkt die D₂-Blockade überall und führt je nach Bahn zu unterschiedlichen Effekten.

Der therapeutische Bereich befindet sich bei 70-80% D2 Rezeptorbestzung ab 80% beginnen aber schon EPMS NW

• Mesolimbisch → Positivsymptome ↓ ✅

• Mesokortikal → Negativsymptome ↑

• Nigrostriatal → EPMS

• Tuberoinfundibulär → Prolaktin ↑

typische vs. Atypische Antipsychotika

Typische vs. atypische Antipsychotika

• Typische Antipsychotika wirken überwiegend über die D₂-Blockade.

• Atypische Antipsychotika blockieren neben D₂ auch 5-HT₂A-(Serotonin-)Rezeptoren.

• Dadurch treten meist:
  

  • weniger EPMS,

  • weniger Prolaktinerhöhung,

  • bessere Wirkung auf Negativsymptome
    auf.

Wie werden die richtigen Dosierungen für Patienten gefunden?

• Start mit empfohlener Startdosis.

• Wirkung und Nebenwirkungen beobachten.

• Dosis langsam steigern, falls nötig.

• Ziel: niedrigste wirksame Dosis.

• Höhere Dosen → meist mehr Nebenwirkungen, aber nicht unbedingt mehr Wirkung.

„SO viel wie nötig, so wenig wie möglich“

Wichtigsten Punkte der Akutbehandlung

• Je früher die Behandlung beginnt,

• desto besser sprechen Patienten auf Antipsychotika an.

Wird die Therapie erst Monate oder Jahre nach Beginn der Psychose begonnen, verschlechtert sich das Therapieansprechen deutlich

Ziel ist es Patienten zu stabilisieren und schnell psychotische Symptome reduzieren

Welchen Einfluss haben Rückfälle auf die Therapie

• Jeder Rückfall kann den Krankheitsverlauf verschlechtern.

• Nach einem Rückfall erreichen Patienten häufiger keine vollständige Remission.

• Mit jedem Rezidiv sinkt die Wahrscheinlichkeit, wieder vollständig symptomfrei zu werden.

Was ist wichtig bei einer Langzeit Therapie

Die Langzeittherapie ist schwierig, weil zwei Ziele gegeneinander abgewogen werden müssen:

• Nebenwirkungen möglichst gering halten.

• Gleichzeitig Rückfälle verhindern

• Eine Reduktion oder das Absetzen von Antipsychotika erhöht das Rückfallrisiko.

Die RADAR-Studie zeigt:

• Patienten mit Dosisreduktion

  • Rückfallrate: 25 %

• Patienten ohne Dosisreduktion

  • Rückfallrate: 13 %

➡ Das Rezidivrisiko war bei Dosisreduktion ungefähr doppelt so hoch