2. Médicaments contre les mycobactéries

Généralités — Pourquoi appelle-t-on ces agents des « myco-bactéries » ?

Car ils agissent à la fois contre les bactéries et les champignons.

Généralités — Quelle est la particularité de la paroi des mycobactéries ?

Elle contient une grande quantité d'acides mycoliques (gras).

Généralités — Quel est l'impact des acides mycoliques de la paroi sur l'infection et les traitements ?

Le système immunitaire a de grandes difficultés à les détruire, ce qui prolonge le temps nécessaire pour éliminer le pathogène et pour que les médicaments agissent.

Généralités — Pourquoi les résistances sont-elles si fréquentes chez les mycobactéries ?

Il n'existe que très peu de traitements différents et ils sont utilisés depuis très longtemps.

Généralités — Quelle est la probabilité de transmission et d'activation de la tuberculose après contact ?

50% de chance de transmission lors du contact initial -> 95% de chance de développer une infection latente -> 5 à 10% de chance de devenir active chez les personnes immunodéprimées.

Généralités — Comment le système immunitaire gère-t-il l'infection par la mycobactérie de la tuberculose ?

70% des mycobactéries sont éliminées spontanément par l'immunité, tandis que 30% persistent sous forme latente (parmi lesquelles 5% évolueront vers une tuberculose active).

Généralités — Quels sont les deux types d'approches thérapeutiques pour la tuberculose ?

La chimioprophylaxie (pour les personnes à risque de développer la maladie) et la chimiothérapie (quand la tuberculose active est déjà développée).

Généralités — Quelle est la durée classique du traitement antituberculeux et pourquoi la compliance est-elle vitale ?

Le traitement dure 1 an. Un manque de compliance aggrave fortement la sévérité du traitement et favorise les résistances.

Généralités — Quels sont les 5 médicaments antituberculeux principaux décrits ?

L'isoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide, l'éthambutol et la bédaquiline.

Généralités — Quel rôle particulier joue la Bédaquiline parmi les antituberculeux ?

C'est le médicament le plus récent, réservé EXCLUSIVEMENT au traitement des souches multi-résistantes afin d'éviter le développement de résistances à son encontre.

Généralités — Comment se caractérise cliniquement la lèpre ?

Maladie dermatologique caractérisée par des macules cutanées, un amincissement et une déformation de la peau, des zones d'anesthésie et une atrophie musculaire.

Généralités — Quelle est la spécificité du traitement de la lèpre par rapport à celui de la tuberculose ?

Le traitement est beaucoup plus long et nécessite d'associer plusieurs agents pour contourner le problème des résistances.

Généralités — Quelle pathologie associe-t-on à la mycobactérie atypique M. Kanzasii (Ransasii) ?

Le granulome des piscines.

Les antituberculeux — Famille chimique et origine ?

Familles chimiques très diverses (hydrazides, polyalcools diamines, pyrazines, diarylquinolines, rifamycines). Origine synthétique pour la plupart, hémisynthétique ou naturelle pour la rifampicine.

Les antituberculeux — Mode d'action ?

Inhibition de la synthèse de la paroi (acides mycoliques via InhA, arabinosyl transférase, PanD), ou inhibition de l'ATP synthase (bédaquiline) ou de l'ARN polymérase (rifampicine).

Les antituberculeux — Indications ?

Chimioprophylaxie (isoniazide seul pendant 6 mois) ou traitement de la tuberculose active (en association).

Les antituberculeux — Effets indésirables ?

Hépatotoxicité, neuropathies périphériques, névrites optiques, hyperuricémie (crise de goutte / calculs rénaux), toxicité cardiaque (allongement de l'intervalle Q-T) et coloration rouge des sécrétions.

Les antituberculeux — Contre-indications / précautions ?

Surveillance stricte des fonctions hépatique, rénale et médullaire ; surveillance ophtalmique (vue) et cardiaque ; maintien d'une hydratation abondante ; attention aux interactions liées à l'inhibition ou l'induction des cytochromes.

Les antituberculeux — Quels médicaments appartiennent à cette classe ?

Isoniazide, Rifampicine, Pyrazinamide, Éthambutol, Bédaquiline fumarate.

Les antilépreux — Famille chimique et origine ?

Familles chimiques des sulfones (Dapsone) ou des rifamycines (Rifampicine). Origine synthétique (Dapsone) ou hémisynthétique (Rifampicine).

Les antilépreux — Mode d'action ?

Dapsone : inhibition compétitive de la synthèse d'acide folique (DHPS) -> empêche la synthèse d'ADN. Rifampicine : inhibition de l'ARN polymérase -> bloque la transcription.

Les antilépreux — Indications ?

Traitement curatif de la lèpre (seule ou en association).

Les antilépreux — Effets indésirables ?

Anorexie, nausées, vomissements, anémie hémolytique (hémolyse à forte dose), troubles hépatiques/sanguins et coloration rouge des sécrétions.

Les antilépreux — Contre-indications / précautions ?

Surveillance hépatique et hématologique (attention au risque d'hémolyse accru en cas de déficience en G6PD).

Les antilépreux — Quels médicaments appartiennent à cette classe ?

Dapsone, Rifampicine.

Les hydrazides de l'acide isonicotinique — Famille chimique et origine ?

Classe chimique : Hydrazide de l'acide isonicotinique. Origine : synthétique.

Les hydrazides de l'acide isonicotinique — Mode d'action ?

Prodrogue activée par une enzyme de la mycobactérie (spécifique) -> la molécule activée va inhiber l'enzyme InhA -> inhibe la synthèse de l'acide mycolique de la paroi des mycobactéries -> elle est beaucoup plus vulnérable au système immunitaire -> les mycobactéries meurent petit à petit mais processus très long.

Les hydrazides de l'acide isonicotinique — Indications ?

Chimioprophylaxie de la tuberculose (seul) ou traitement de la tuberculose active (en association).

Les hydrazides de l'acide isonicotinique — Effets indésirables ?

Hypersensibilité (fièvre, éruption), neuropathie périphérique, hépatotoxicité.

Les hydrazides de l'acide isonicotinique — Contre-indications / précautions ?

Prudence chez les patients acétylateurs lents (accumulation et hépatotoxicité). Puissant inhibiteur des cytochromes (risque majeur d'interactions médicamenteuses).

Les hydrazides de l'acide isonicotinique — Quels médicaments appartiennent à cette classe ?

Isoniazide.

Les polyalcools diamines — Famille chimique et origine ?

Classe chimique : polyalcool diamine. Origine : synthétique.

Les polyalcools diamines — Mode d'action ?

Inhibition de l'enzyme arabinosyl transférase -> empêche la fixation des acides mycoliques -> bloque la fabrication de la paroi des mycobactéries.

Les polyalcools diamines — Indications ?

Traitement de la tuberculose (uniquement en association, pas de prophylaxie).

Les polyalcools diamines — Effets indésirables ?

Névrites optiques (surveiller la vue si usage régulier) et hyperuricémie (excès d'acide urique dans le sang -> risque de crise de goutte et de calculs rénaux).

Les polyalcools diamines — Contre-indications / précautions ?

Séparation obligatoire par HPLC des énantiomères pour garantir la pureté (l'un des diastéréoisomères est très toxique pour la vue et moins efficace). Surveiller la vision.

Les polyalcools diamines — Quels médicaments appartiennent à cette classe ?

Éthambutol.

Les pyrazines — Famille chimique et origine ?

Classe chimique : pyrazine. Origine : synthétique.

Les pyrazines — Mode d'action ?

Inhibe l'enzyme PanD -> empêche la synthèse du CoA enrichie à la formation d'acide mycolique -> bloque la formation de l'acide mycolique.

Les pyrazines — Indications ?

Traitement de la tuberculose (uniquement en association).

Les pyrazines — Effets indésirables ?

Allergies, hépatotoxicité, hyperuricémie.

Les pyrazines — Contre-indications / précautions ?

Surveiller la fonction hépatique et le taux d'acide urique (effets indésirables cumulatifs avec les autres antituberculeux).

Les pyrazines — Quels médicaments appartiennent à cette classe ?

Pyrazinamide.

Les diarylquinolines — Famille chimique et origine ?

Classe chimique : Diarylquinolines. Origine : synthétique.

Les diarylquinolines — Mode d'action ?

Inhibition spécifique de l'ATP synthase des mycobactéries (pas d'effet sur notre ATP synthase) -> la mycobactérie meurt d'épuisement.

Les diarylquinolines — Indications ?

Traitement de la tuberculose en association (réservé exclusivement aux souches multi-résistantes).

Les diarylquinolines — Effets indésirables ?

Toxicité au niveau cardiaque (allongement de l'intervalle Q-T).

Les diarylquinolines — Contre-indications / précautions ?

Surveillance cardiaque étroite (allongement de l'intervalle Q-T) ; précautions générales de toxicité cumulative.

Les diarylquinolines — Quels médicaments appartiennent à cette classe ?

Bédaquiline fumarate.

Les sulfones — Famille chimique et origine ?

Classe chimique : Sulfone. Origine : synthétique.

Les sulfones — Mode d'action ?

Comme les sulfamides : inhibe le métabolisme de l'acide folique servant à synthétiser la Thymidine à partir d'uracidine -> empêche la synthèse de l'ADN.

Les sulfones — Indications ?

Traitement de la lèpre (seule ou en association).

Les sulfones — Effets indésirables ?

Anorexie, nausées, vomissements, hémolyse (anémie hémolytique à forte dose).

Les sulfones — Contre-indications / précautions ?

Prudence accrue en cas de déficience en G6PD (risque d'hémolyse).

Les sulfones — Quels médicaments appartiennent à cette classe ?

Dapsone.

Isoniazide — Indications ?

Chimioprophylaxie de la tuberculose (seul pendant 6 mois) ou traitement curatif de la tuberculose (en association).

Isoniazide — Effets Indésirables ?

Hypersensibilité (fièvre, éruption), neuropathie périphérique, hépatotoxicité.

Isoniazide — Contre-indications ?

Prudence chez les acétylateurs lents (accumulation et hépatotoxicité) ; éviter les associations avec d'autres substrats des cytochromes car l'isoniazide est un puissant inhibiteur.

Éthambutol — Indications ?

Traitement curatif de la tuberculose (uniquement en association, pas de prophylaxie).

Éthambutol — Effets Indésirables ?

Névrites optiques (troubles de la vision) et hyperuricémie (risque de crise de goutte et de calculs rénaux).

Éthambutol — Contre-indications ?

Contre-indiqué en cas de défaut de pureté énantiomérique (nécessite une séparation par HPLC car le stéréoisomère indésirable est hautement toxique pour la vision).

Pyrazinamide — Indications ?

Traitement curatif de la tuberculose (uniquement en association).

Pyrazinamide — Effets Indésirables ?

Allergies, hépatotoxicité, hyperuricémie.

Pyrazinamide — Contre-indications ?

Surveiller étroitement la fonction hépatique et le taux d'acide urique (effets cumulés avec les autres antituberculeux).

Bédaquiline fumarate — Indications ?

Traitement curatif de la tuberculose en association (réservé exclusivement aux souches de mycobactéries multi-résistantes).

Bédaquiline fumarate — Effets Indésirables ?

Toxicité au niveau cardiaque (allongement de l'intervalle Q-T).

Bédaquiline fumarate — Contre-indications ?

Surveiller étroitement l'intervalle Q-T (risque cardiaque).

Dapsone — Indications ?

Traitement de la lèpre (seule ou en association).

Dapsone — Effets Indésirables ?

Anorexie, nausées, vomissements, hémolyse (anémie hémolytique à forte dose).

Dapsone — Contre-indications ?

Attention accrue et à éviter/surveiller chez les patients présentant une déficience en G6PD en raison du risque de lyse des globules rouges.

Rifampicine — Indications ?

Contre les mycobactéries (tuberculose et lèpre) et contre les coques GRAM+.

Rifampicine — Effets Indésirables ?

Troubles hépatiques/sanguins, coloration inoffensive en rouge des sécrétions corporelles (larmes, urines) et syndrome pseudo-grippal.

Rifampicine — Contre-indications ?

Surveiller le foie. Prudence extrême en cas de prise de contraceptifs oraux (leur efficacité est diminuée car la rifampicine est un puissant inducteur des cytochromes).