Studied by 6 people
Looks like no one added any tags here yet for you.
Vad innebär “penetrans” när man pratar om tumörbiologi
Penetrans i tumörbiologi och genetik avser den andel individer med en specifik genetisk mutation som faktiskt utvecklar en viss sjukdom eller ett särskilt drag, som till exempel cancer. Med andra ord beskriver penetrans hur sannolikt det är att en mutation leder till en observerbar effekt, som uppkomsten av en tumör.
Hallmarks of cancer anno 2000
Självförsörjande på tillväxtsignaler
okänsliga för antitillväxtsignaler
invasion och metastasering
kunna replikera sig oändligt många gånger, behöver ha ett aktiverat telomeras. 90% av alla tumörer har telomeras aktiverat
uprätthålla/förbättra angiogenes- tumör kräver näring och syre samt kunna få bort slaggprodukter
kunna undvika apoptos
Hallmarks of cancer: next generation
Hallmarks of cancer: Next generation
Hanahan och Weinberg har reviderat sina hallmarks och lagt till ett antal ytterligare karakteristika för cancerutveckling. Det har att göra med att man ska kunna undvika förstörelse från immunförsvaret. Man ska kunna ha en tumör promoting inflammation, en genomisk instabilitet och möjlighet till mutation och man ska kunna reglera om cellens metabolism. Alla dessa grejer har man sammanfört till hallmarksen.
Dessa hallmarks är potentiella punkter man skulle kunna rikta behandling mot.
en av hallmarksen är att tumörceller kan undgå immunförsvaret, varför vill de samtidigt promota inflammation isåfall?
enligt chat:
Det kan verka motsägelsefullt att cancerceller både vill undvika immunförsvaret och samtidigt främja inflammation. Förklaringen ligger i att tumörfrämjande inflammation inte nödvändigtvis är samma sak som ett effektivt immunsvar som bekämpar tumörceller. Här är varför inflammation kan gynna cancerceller:
Skapar en gynnsam miljö för tumörtillväxt: Inflammation i tumörmiljön kan faktiskt skapa en mikromiljö som gynnar tumörceller. Immunceller som är närvarande vid inflammation, såsom makrofager och neutrofiler, kan utsöndra tillväxtfaktorer, cytokiner och andra signalämnen som hjälper tumören att växa och överleva.
Ökar angiogenes (nybildning av blodkärl): Tumörfrämjande inflammation kan stimulera angiogenes, vilket är processen där nya blodkärl bildas för att förse tumören med syre och näring, vilket hjälper den att växa.
Främjar mutationer och genomisk instabilitet: Inflammatoriska miljöer kan öka DNA-skador och mutationer genom frisättning av reaktiva syreradikaler och andra molekyler från immunceller. Detta bidrar till den genetiska instabiliteten som driver cancerutveckling och gör att tumören kan utveckla resistens mot behandlingar.
Hämmar immunsvaret mot tumören: Samtidigt som inflammation kan främja tumörtillväxt, kan den också modulera immunceller så att de blir mindre effektiva på att känna igen och attackera tumörceller. Vissa immunceller i den inflammatoriska miljön kan till och med undertrycka det cytotoxiska immunsvaret (t.ex. T-regulatoriska celler eller vissa typer av makrofager), vilket gör det svårare för immunsystemet att eliminera cancerceller.
kromosomala mutationer
= stora former av mutationer, en hel kromosom läggs till/förloras eller en bit av en kromosom förstörs
vad är epigenetik kortfattat?
Epigenetik är den del av genetiken som behandlar förändringar i genuttryck eller fenotyp som är oberoende av förändringar i DNA-sekvensen. Epigenetiken handlar om hur DNA läses av och hur DNA uttrycks. t.ex om en promotor tystas ned så får man samma effekt som en deletion
Vad menas med klonal expansion och heterogenecitet (VIKTIGT att kunna), ex på tentafråga gällande detta är:Cancer utvecklas enligt Darwinistiska principer och detta kan få betydelse för t ex tumörbehandling. Förklara hur detta kommer sig! I ditt svar skall du använda relevanta biologiska begrepp. (2p)
Inom tumörbiologi syftar klonal expansion på processen där en enda cell, som har genomgått en mutation eller genetisk förändring, börjar dela sig och ge upphov till en population av identiska dotterceller. Dessa celler har samma genetiska förändringar som den ursprungliga muterade cellen.
I cancer kan klonal expansion inträffa när en mutation ger en cell en tillväxtfördel, vilket gör att den kan föröka sig snabbare än andra celler. Denna population av celler kan så småningom bilda en tumör. Klonal expansion bidrar också till tumörens heterogenitet, eftersom nya mutationer kan uppstå i de expanderade klonerna och skapa olika subpopulationer av cancerceller inom samma tumör.
svar tentafråga
Darwinistiska principer betyder kortfattat att den bäst anpassade överlever.
I cancer och tumörutveckling kommer tumörcellerna försöka anpsassa sig för att överleva och flera saker spelar in.
Klonal expansion är en viktig del i detta och innebär att en initial mutation uppstår i en cell som gynnar tumörutvecklingen ärvs vidare till dottercellerna. Dottercellerna som har den initiala mutatione kommer senare kunna samla på sig ytterligare mutationer.
Vissa får en viss mutation och andra en annan. Nästa generation kommer då ha två mutationer, men inte nödvändigtvis samma mutation. Det bildas en heterogenitet bland tumörcellerna. De mutationer som gynnar tumörutveklingen finns kvar och de celler som lyckas undgå immunförsvaret överlever. De tumörcellerna som bäst anpassar sig kommer överleva och kunna utvekla cancer. De bäst anpassade cancercellerna överlever och fortsätter dela sig, de andra dör.
Tumörcellerna kommer också ha olika strategier att undvika immunförsvaret genom att utsöndra anti-inflammatoriska mediatorer, inte uttrycka tumörspecifikaAg och rekrytera regulatoriska celler.
Vid behandling av tumörer spelar den heterogenitet som finns hos celler i tumören, mellan tumörer och mellan individer in. Man måste hitta behandling som verkar på just den tumören hos den individen för att effektivt kunna behandla. Risken vid behandling är också att man selekterar ut celler som kan motstå behandlingen. Ex vid behandling av HER2 positiv bröstcancer. Om behandlingen är baserad på HER2 positiviteten kan cancercellerna muteras och sluta uttrycka denna vilket gör att behandlingen tappar sin funktion.
vilka problem kan heterogenecitet medföra?
Det ställer till med problem vid behandling eftersom tumören består av celler med olika bakgrund och olika genetik -heterogena. Det är detta som har att göra med resistensutveckling, vi har då vissa celler som är bättre anpassade att klara av vissa cytostatika och kommer kunna överleva behandlingen och man kan lättare få ett recidiv senare. Det här är extremt centralt när det gäller tumörutveckling och ur behandlingssynpunkt gäller det att ha detta i bakhuvudet
vad är tumörsupressorgener och proto-onkogener
supressor- har en bromsande funktion på celldelningen
proto onkogener har en pådrivande funktion på celldelningen. Proto onkogener är gener som styr tillväxt i friska celler, och som ofta är hyperaktiva i cancer.
hur uppstår en onkogen?
proto onkogen - normal celltillväxt
men om en proto onkogen får en mutation i sig så kommer den byta namn till onkogen
de här generna kommer ha en gemensam funktion att de driver på cellcykeln
de mutationer som drabbar en proto onkogen måste ha en aktiverande funktion, det ska vara en gain of function mutation för att vi ska få ökad aktivitet på onkogenen
OBS proto onkogener muteras på specifika HOT SPOTS för att kunna få en aktiverande funktion
en proto onkogen kan också drabbas av amplifiering, där det fås en duplikation av en gen och plötsligt finns två likadana gener som kan generera mer mRNA som kan generera mer felaktigt protein
Translokation är en annan möjlig mutation där en bit av en kromosom sätter sig på en annan , t.ex filadelfiakromosomen som är involverad i KML
sant eller falskt: mutationer i proto onkogener uppstår i ärftliga cancerformer
falskt:
mutationer i onkogener uppkomer mest bara i sporadiska cancerformer (dvs de som ej är ärftliga)
man tror att orsaken till detta är att proto onkogener har en så pass betydelsefull effekt under embryonaltiden, skulle vi dras med snabbare cellcykel under embryonaltiden så blir det inget bra —> ofta missfall
därför ser man inga ärftliga former av cancer som orsakas av mutationer i proto onkogener
det finns dock extremt sällsynta undantag
när tumörsupressorgener får en mutation så är det gain of function
falskt- det är loss of function
hur många alleler behöver vara muterade hos gener för TSG för att inaktivera funktionen?
två mutationer (en i varje allel)
Vad är APC?
klassas som en tumörsupressorgen
mer än 80% av kolorektala tumörer har en mutation i APC-genen
Redogör för Wnt signalering
Liganden WNT binder till sin receptor Frizzled på cellens yta —> signal in i celler
DIshelved aktiveras och inhiberar GSK3B (= ett kinas som har uppgift att fosforylera APC och betacatenin) så att det kan brytas ned—> det kommer inte ske någon fosforylering av APC och B-cat
B-cat kan lossna från APC, gå in i cellkärnan och fungera som en TF och binda till ett TCF-element i promotorn på olika gener t.ex c-Myc eller cyklin D1 och dra igång transkriptionen
detta kan alltsåha en effekt på cellcykelnivå
Den centrala aktören i Wnt-signalering, beta-katenin, ackumuleras i cellkärnan vid aktivering av vägen och verkar som en transkriptionsfaktor. Beta-katenin aktiverar gener som är viktiga för cellproliferation, som c-Myc och cyclin D1, vilket hjälper cellen att drivas in i celldelningscykeln. Wnt signalering är bl.a viktig under embryonalstadiet
vad sker vid frånvaro av WNT?
frånvaro av WNT leder till att GSK3B kinaset fosforylerar APC och B cat
B-cat kommer då va bundet till APC och ej kunna ta sig till cellkärnan, utan vi kommer få en nedbrytning av komplexet —> inget påslag av nedströms liggande gener som t.ex cyklin D1
En mutation i APC genen kan minimera WNT signaleringen så att vi får en frisättning av B cat som går in i cellkärnan och drar igång transkriptionen av genen
Vad är BER och NER?
BER (Base Excision Repair) och NER (Nucleotide Excision Repair) är två viktiga DNA-reparationsmekanismer som ansvarar för att korrigera olika typer av DNA-skador. Här är en kort förklaring av vad de gör:
BER: Reparerar små, enskilda basförändringar och enkelsträngsbrott.
NER: Reparerar större DNA-skador som påverkar flera baser eller orsakar strukturella förvrängningar i DNA, t.ex. UV-inducerade dimerer.
Vart har man hittat ärftliga mutationer, i BER eller NER?
NER
Beskriv kort MMR (mismatch repair)
MMR är ett reparationssystem som kollar upp efter replikationen om det har skett korrekt eller inte. Då har vi MutS eller MutL, eller HmS resp hMLH1-generna som är involverade i att upptäcka skadan respektive att markera och klippa ut skadan och reparera den.
ge exempel på sjukdomar med defekt MMR-system
HNPCC (hereditary non olyposis colorectal cancer) är en av de allra mest DNA-reparationsdefekter som är associerad till cancerutveckling
det är en autosomalt dominant sjukdom
MMR generna muteras på ungefär samma sätt som TSG (metylering, LOH -loss of heterozigosity ) och det är flera gener som är involverade i detta
man vet att hMSH2 upptäcker och att hMLH1 klipper ut skadan, dessa två är muterade i 70% av alla fall av HNPCC
vad menas med Loss of heterozygosity?
LOH står för Loss of Heterozygosity. Det är en genetisk händelse där en cell som ursprungligen hade två olika alleler för en viss gen (en från varje förälder) förlorar en av dessa alleler, vilket ofta leder till att den kvarvarande allelen blir homozygot.
I tumörbiologi sker LOH ofta vid tumörsuppressorgener (TSG). Om en cell förlorar den fungerande kopian av en tumörsuppressorgen på grund av LOH, kan det leda till okontrollerad celltillväxt och därmed bidra till cancerutveckling. LOH är särskilt vanligt i mekanismer som förklaras av Knudsons två-träffshypotes, där den första mutationen i en tumörsuppressorgen är ärftlig eller uppstår spontant, och den andra "träffen" leder till förlusten av den funktionella kopian.
vilka gener muteras och hur?
Vad är det för kriterier som krävs av en gen för att den ska muteras? Slumpen är väldigt central i vilken gen det är som muteras och när den muteras. Sen måste genen vara uttryckt i vävnaden för att kunna få någon effekt. Ofta ser man att mutationer i vissa gener i tumörer är involverade även i den embryonala utvecklingen av det är organet.
redogör för mutationstyper i TSG vs i onkogener
p16 (TSG) har förhållandevis stor del substitutioner, deletioner, frameshiftmutationer osv
KRAS (onkogen) har väldigt få deletioner, insertioner och frameshiftmutationer, men där har vi å andra sidan väldigt många substitutioner
Är detta logiskt? Utifrån vad vi har lärt oss tidigare så borde det vara rätt så logiskt. I TSG har vi loss of function, vi får en förlorad funktion, vilket kan fås med båda substitutioner, insertioner, deletioner och framshiftmutationer. KRAS är en onkogen, där måste man ha en mutation i specifika sites för att få en förbättrad funktion, gain of function. Detta visar att vi har olika mutationsspektra i olika typer av gener.
vad menas med driver och passanger mutationer
Drivermutationer är alltså de mutationer som ger cellen en fördel och främjar cancerutveckling, medan passengermutationer bara råkar finnas där utan att påverka tumörens progression.
Passengermutationer är mutationer som inte direkt bidrar till cancerutvecklingen.
Dessa mutationer är ofta ett resultat av den genetiska instabiliteten som är karakteristisk för cancerceller, och de ackumuleras utan att ge cellen någon specifik fördel.
Med andra ord är de "passagerare" i cellens evolutionära resa mot cancer, men de spelar ingen roll i själva drivandet av tumörtillväxten.
vad menas med mutually exclusive?
I samma tumör kan man grovt säga att det är väldigt sällsynt att det förekommer mutationer i samma regleringsväg flera gånger, det är detta som kallas för mutually esclusiveness. Detta beror på att det inte ger en ännu mer pådrivande funktion i cellcykeln att få mutationer i samma regleringsväg
vad menas med hot spots?
ställen i olika gener som är mer frekvent muterade än andra
ungefär hur många mutationer behövs för att det ska bli en fullfjädrad tumör
ungefär 8-10 (men de kan också va en felaktig siffra)
majoriteten av tumörer är: sporadiska/ärftliga
sporadiska
vilka gener är ofta drabbade i ärftliga mutationer?
nör det handlar om ärftliga mutationer så är det TSG (t.ex APC, PTEN, p53, VHL) eller DNA reparationsgener (t.ex BRCA1/2, hMLH1, hMSH2 osv) som är involverade
onkogener är väldigt sällsynt med i ärftliga mutationer
vilka är de generella molekylära pathways vid tumörutveckling?
Man kan dela in de genetiska och epigenetiska förändringarna i olika pathways, tre stycken:
Genetiska
Chromosomal instability/CIN pathway
Microsatellite instability/MIN pathway
Epigenetiska
CpG Island Metylator Phenotype/CIMP pathway (metyleringar av CpG öar i promotorer – silencing – DNA-metyltransferaser)
Man försöker klassificera olika defekter i tumörer på olika sätt, medan CIMP pathway är att man har ett annorlunda metyleringsmönster i tumörer. Man har då sett att vissa tumörer har mer CIN pathway, andra har MIN pathway och vissa andra har mer epigenetiska pathways involverade i sin tumör. Man har sällan alla i en tumör.
chromosomal instability (CIN) pathway
Det är oftast hematologiska tumörer som uppvisar dessa. Det är förlust eller gains av hela eller delar av kromosomen som orsakas av nondisjunction och resulterar i aneuploidi. Detta kan göra att de kan få en amplifiering av en gen lätt, alltså att de får flera kromosomarmar av en viss kromosomarm där en viss proto-onkogen sitter. Så man får mer av den genprodukten. Ackumulering av mutationer i TSG och proto-onkogener.
Microsatellite instability (MIN) pathway samt hur kan detta upptäckas (tentafråga 3p)
mikrosatelliter är korta , repetitiva DNA sekvenser som finns i det mänskliga genomet, dessa är särskilt känsliga för förändringar i antal repetitioner
mikrosatellit instabilitet refererar till förändringar i längden på dessa repetitiva sekvenser som ett resultat av defekter i MMR
detta leder till ackumulering av fel microsatelliter vilket resulterar i förändringar i deras längd
MSI kan upptäckas med hjälp av PCR för att jämföra mikrosatellitsekvenser mellan normal och tumörvävnad, eller genom immunohistokemi för att kontrollera närvaron av MMR-proteiner, om de saknas MMR proteiner kan de stärka faktumet att MIN finns i en tumör
Metylering av olika promotorer kan man också se i olika tumörer. Metylering är förmågan att tysta ned en gen.
Note
Flashcard