grzyby i robaki

jakie leki stosuje się do leczenia grzybic narządowych?

amfoterycyna B

flucytozyna

azole

echinokandyny

ibreksafungerp

jakie leki stosuje się do leczenia grzybic powierzchniowych?

terbinafina, naftyfina, butenafina

gryzeofulwina

itrakonazol

nystatyna

natamycyna

cyklopiroks

tawaborol

amfoterycyna B mechanizm

• antybiotyk o budowie polienowego makrolidu

• wiąże się z ergosterolem błon grzyba

• uszkadza błonę grzyba, tworzy w niej pory

  • powoduje wypływ jonów i białek z komórki

• jest wytwarzany przez Streptomyces nodosus

• nierozpuszczalny w wodzie

• nie wchłania się z pp

• dobrze penetruje do większości tkanek i narządów, słabo do OUN

preparaty liposomalne amfoterycyny B (jak działa, skuteczność, zalety)

lek przyłącza się do lipidów nośnikowych z powinowactwem większym niż w przypadku lipidów błon komórek ludzkich, ale mniejszym niż powinowactwo do ergosterolu błon grzybów.

Preparat służy więc jako rezerwuar leku uwalnianego głównie w miejscu infekcji grzybiczej (niektóre grzyby zawierają także lipazy aktywnie uwalniające lek z nośników).

Ogólnie preparaty liposomalne przy nieco lepszej skuteczności wykazują mniejszą toksyczność natychmiastową oraz mniejszą nefrotoksyczność.

Ich użycie jest zarezerwowane dla pacjentów, którzy jej nie tolerują lub u których jest ona nieskuteczna (normalna amfoterycyna)

Należy pamiętać, że postaci liposomalne wykazują małą skuteczność w grzybicach =OUN i dróg moczowych.

amfoterycyna B spektrum i zastosowanie

Szerokie spektrum działania

1. Candida sp.,

2. Cryptococcus neoformans,

3. Histoplasma capsulatum,

4. Blastomyces dermatitidis,

5. Coccidioides immitis, 

6. Aspergillus fumigatus 

7. Mucor 

Candida lusitaniae i Pseudallescheria boydii są pierwotnie oporne na lek

1. ciężkie, zagrażające życiu grzybice układowe (wywołane głównie przez Aspergillus lub Candida) - dożylnie

2. początkowa faza leczenia kontynuowanego azolami

Miejscowo:

3. grzybicze owrzodzenie rogówki

4. grzybicze zapalenie stawu

5. kandyduria

6. leiszmanioza
   
   

jakich leków nie stosować równocześnie z amfoterycyną B

azoli

działania niepożądane amfoterycyny B (natychmiastowe i powoli rozwijajace się)

Zależą od połączenia się leku z lipidami ludzkich błon komórkowych

Natychmiastowe (można je zmniejszyć wolniej podając lek, zmniejszając dawki, paracetamolem, H1-antagonistami, steroidami

1. gorączka

2. dreszcze

3. skurcze mięśniowe

4. nudności i wymioty

5. bóle głowy

6. spadek ciśnienia tętniczego

Powoli rozwijające się:

7. nefrotoksyczność (prawie u wszystkich pacjentów, kwasica cewkowa, masywna utrata magnezu i potasu, podaje się roztwór soli fizjologicznej)

8. hepatotoksyczność

9. niedokrwistość (przez zahamowane wydzielanie erytropoetyny)

10. zapalenie opon mózgowych (przy podaniu do PMR)

flucytozyna mechanizm

• syntetyczny analog pirymidyny

• blokuje funkcje RNA

• jest wychwytywany przez komórki grzyba z udziałem permeazy cytozynowej

• w komórce jest przekształcany do fluorouracylu ->FdUMP -> FUTP

• FdUMP hamuje syntezę DNA

• FUTP hamuje powstawanie RNA w komórkach grzyba i ma działania grzybostatyczne

• zaleca się monitorowanie stężenia leku we krwi

flucytozyna spektrum i zastosowanie

Zakres aktywności jest węższy niż amfoterycyny B 

1. Cryptococcus neoformans, 

2. niektóre gatunki Candida 

3. Aspergillus (rzadziej)

4. grzyby wywołujące chromomikozę

kryptokokowe zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

zapalenie wsierdzia spowodowane Candida (stosowana razem z amfoterycyną B)

flucytozyna działania niepożądane

1. uszkodzenie szpiku kostnego (anemia, leukopenia, małopłytkowość)

2. zaburzenia żołądkowo-jelitowe (klasyczne i enterocolitis)

3. zmiany skórne (osutki, nekroliza naskórka)

4. uszkodzenie wątroby

azole mechanizm działania i jak imidazole i triazole

hamują syntezę ergosterolu błony komórkowej

• hamują enzymy cytochromu p450 grzyba

  • które katalizują syntezę ergosterolu

• celem tych leków jest 14-alfa-demetylaza lanosterolu - CYP51, która odpowiada za przekształcenie lanosterolu w ergosterol

imidazole →mniej wybiórcze w stosunku do enzymów grzybów niż triazole

czyli no triazole bardziej wybiórcze

azole spektrum i zastosowanie

Szerokie spektrum działania

1. Candida,

2. Cryptococcus neoformans,

3. Coccidioides immitis,

4. Blastomyces,

5. Histoplasma

6. dermatofitów

7. Aspergillus - itrakonazol, worykonazol, pozakonazol

8. Pseudallescheria boydii - grzybów pierwotnych opornych na amfoterycynę B→Candida lusitaniae i Pseudallescheria boydii

1. grzybice powierzchowne wywołane przez Candida i dermatofity

2. łupież pstry

które azole mają słabe działanie przeciwbakteryjne?

• klotrymazol

• butokonazol

• oksykonazol

• sulkonazol

• tiokonazol

• ekonazol

• terkonazol

• sertakonazol

• bifonazol

• mikonazol

• lulikonazol

wykazują słabe działanie przeciwbakteryjne (wobec niektórych Gram-dodatnich),stosowane w postaci kremów, maści, płynów do użytku zewn. i globulek dopochwowych

działania niepożądane azoli

dolegliwości żołądkowo-jelitowe

wzrost AST, ALT

zapalenia wątroby (rzadziej)

ginekomastia (niektóre blokują metabolizm hormonów)

• wszystkie hamują ludzkie enzymy cytochromu p450 (w mniejszym lub większym stopniu)

• wchodzą w interakcje z innymi lekami

wymień imidazole

ketokonazol

mikonazol

klotrymazol

ekonazol

chlormidazol

bifonazol

flutrimazol

sertakonazol

który lek w nizoralu hihi

ketokonazol

stosowany doustnie i  miejscowo w szamponie przeciwłupieżowym (Nizoral®)

• silnie hamuje enzymy cytochromu p450

dodatkowo z tematu o nadnerczach

inhibitor 17,20-liazy steroidowej, hamuje powst. androgenów nadnerczowych więc stosowany pomocniczo w nowotworach gruczołu krokowego, endogenny zespół Cushinga

może powodować ginekomastię

wymień triazole

itrakonazol

flukonazol

worykonazol

pozakonazol

izawukonazol

spektrum triazole (tabelka)

który imidazol na grzybice OUN

flukonazol

pozakonazol zastosowanie + interakcje

inwazyjne grzybice wywołane wrażliwymi drobnoustrojami

profilaktyka grzybicy u pacjentów z neutropenią i po przeszczepie szpiku doustnie

hamuje CYP3A4

nie powinno się go stosować razem z lekami metabolizowanymi przez tę izoformę cytochromu p450, przedłużającymi odstęp OT (np. z chinidyną, cyzaprydem, halofantryną)

działania niepożądane i przeciwskazania worykonazol

zaburzenia widzenia barw, ostrości i jasności (20-45% pacjentów)

nefrotoksyczność (dożylny preparat)

• nie wydala się z moczem-nie może być używany do leczenia grzybic układu moczowego

• dożylnie lub doustnie

• łatwo się wchłania z pp

• dobrze penetruje do OUN

które izoformy CYP hamuje worykonazol

• wpływa na enzymy cytochromu p450 słabiej niż ketokonazol, ale ma działanie hamujące na izoformy CYP3A4, 2C19 i 2C9

wymień tetrazole

otezokonazol

efinakonazol - > pierwszy azol używany miejscowo (10% roztwór)

otezokonazol wszystko

działa wybiórczo na grzybiczy CYP51,ale NIE działa na ludzkie enzymy CYP450

Bardzo szerokie spektrum działania

nawracające grzybice układu moczowo-płciowego u kobiet, które nie mogą już zajść w ciążę

Zminimalizowana toksyczność

działanie teratogenne!!!

wymień echinokandyny

-fungina

kaspofungina

mykafungina (! interakcje)

anidulafungina

rezafungina (szczególnie długi czas działania)

echinokandyny wszystko

• hamują syntezę beta-(1-3)glukanu ściany grzyba, czyli hamują powstawanie glukanu

• działają grzybobójczo

Candida

Aspergillus

NIE wykazują aktywności wobec Cryptococcus neoformans

inwazyjne grzybice wywołane przez Candida (oporny na flukonazol) i Aspergillus (oporny na inne leki)
zaczerwienienie skóry

dolegliwości żołądkowo-jelitowe

uszkodzenie wątroby (przy stosowaniu kaspofunginy i cyklosporyny)

świąd skóry, pokrzywka, skurcz oskrzeli (w wyniku degranulacji mastocytów po infuzji anidulafunginy)

stosowane pozajelitowo!!!, słabo penetrują do OUN

NIE wydalają się z moczem

NIE wymagają korekcji dawki w niewydolności nerek

interakcję mykafungina (echinokandyna)

mykafungina hamuje metabolizm nifedypiny, cyklosporyny i syrolimusu

ibreksafungerp wszystko

hamuje enzym syntazę beta-(1-3) glukanu

zakażenia układu moczowo-płciowego wywołany Candida oporne na azole i echinokandyny (doustnie)

grzybica układowa wywołana przez Candida sp.. i Aspergillus spp. (dożylnie, w fazie testów)

ból brzucha. biegunki, wymioty

bóle i zawroty głowy

krwawienia z dróg rodnych

wzrost AST, ALT

doustnie/dożylnie

terbinafina

naftyfina

butenafina

• inhibitory epoksydazy skwalenowej o szerokim spektrum działania

• działają grzybobójczo

• hamują przekształcanie skwalenu w lanosterol (gromadzenie toksycznego skwalenu)

• hamują syntezę ergosterolu

  • działają na etap wcześniej niż azole

grzybica skóry i paznokci

terbinafina→[doustnie] bóle głowy, zaburzenia smaku, dolegliwości żołądkowo-jelitowe

jest jeszcze tolnaftat podobny do naftyfiny i on jest miejscowo na grzybicę paznokci, nie ma w PL

gryzeofulwina

• uszkadza wrzeciono mitotyczne

• zaburza podział komórek grzyba

• działa grzybostatycznie

grzybica skóry (Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton), chociaż itrakonazol i terbinafina wypierają ją z użycia

reakcje alergiczne o typie choroby posurowiczej

fotosensytyzacja

działanie teratogenne

uszkodzenie wątroby

zaburzenia przewodu pokarmowego i OUN

• wytwarzany przez Penicillium

• stosowany doustnie, lepiej wchłaniane z pokarmem tłuszczowym

• po wchłonięciu kumuluje się w naskórku (łączy się z keratyną)

• musi być stosowany przez co najmniej 2-6 tygodni

jaki lek przeciwgrzybiczy zmniejsza skuteczność doustnej antykoncepcji i warfaryny

gryzeofulwina

bo silnie indukuje enzymy wątrobowe

mechanizm i niepożądane nystatyna i natamycyna

• antybiotyki przeciwgrzybicze o budowie polienowych makrolidów

• nie wchłaniają się z pp

• wiążą się z ergosterolem

• uszkadza błonę grzyba

• mechanizm podobny do amfoterycyny B

• działają grzybobójczo

miejscowe zaczerwienienie

świąd

nudności i wymioty oraz reakcje alergiczne (po podaniu doustnym nystatyny)

spektrum i zastosowanie nystatyna, natamycyna

1. Candida

2. Aspergillus

3. Cephalosporium

4. Fusarium
   Wobec pierwotniaków Trichomonas vaginalis i Giardia lamblia wykazują średnią aktywność

grzybice wywołane przez Candida (miejscowo - na skórę, błony śluzowe, dopochwowo)

grzybice układu pokarmowego (doustnie)

cyklopiroks

hamuje transport leucyny do komórki grzyba, 

nasila tworzenie wolnych rodników, uszkadza błonę komórkową

w niewielkim stopniu blokuje wytwarzanie prostanoidów 

słabe właściwości przeciwzapalne

ograniczone działanie przeciwbakteryjne (bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz mikoplazmy)

grzybica skóry i paznokci (miejscowo - maść, krem, szampon, lakier do paznokci)

kandydoza narządów moczowo-płciowych (globulki dopochwowe)

świąd i podrażnienie skóry

tawaborol

• inhibitor grzybiczej syntetazy leucylo-tRNA

• hamuje syntezę białek

grzybica paznokci (miejscowo, 5% roztwór)

świąd

podrażnienie skóry

prazykwantel

• silnie otwiera kanały dla wapnia w błonie robaków, co prowadzi do przeładowania komórek wapniem

• skutkuje to porażeniem mięśni pasożytów i ich śmiercią

• dezorganizacja pokrywy robaków i odsłonięcie ich antygenów

lek 1 rzutu w tasiemczycy (tasiemiec uzbrojony, nieuzbrojony, karłowaty, bruzdogłowiec szeroki)

zakażenia przywrami (postacie niedojrzałe i cerkarie też)

wągrzyca OUN (skuteczność badana w skojarzeniu z albendazolem)

prowadzenie pojazdów

eozynofilia i pokrzywka

bóle głowy, objawy oponowe, hipertermia, drgawki-podawane gks (leczenie wągrzycy OUN)

dobrze wchłania się z PP (nasilają to posiłki bogate w cukier)

niklozamid

• na poziomie molekularnym prawdopodobnie upośledza fosforylację oksydatywną

• powoduje oderwanie się skoleksu tasiemców od ściany jelita i nieodwracalne uszkodzenie proksymalnego odcinka pasożyta

• nie zwalcza jaj, ale zwiększa ich uwalnianie

lek 2 rzutu w tasiemczycach

po terapii lekiem należy podać lek przeczyszczający

alkohol
teoretycznie w zakażeniu Taenia solium może sprzyjać wystąpieniu wągrzycy u leczonego pacjenta

nieskuteczny w wągrzycy

łagodne dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności i wymioty)

albendazol i mebendazol mechanizm, przeciwskazanie i niepożądane (po dłuższym użyciu…)

benzoimidazole

• hamowanie syntezy mikrotubul

• prowadzi do hamowania u robaka reakcji zależnych od funkcji prawidłowych mikrotubuli np. transportu glukozy

• oddziałują 300 razy silniej na pasożyty niż na komórki człowieka

• aktywność terapeutyczna-powolny wzrost

• mała skuteczność na tasiemczyce

ciąża - teratogenne

małe nasilenie:

1. nudności i wymioty

2. biegunka

3. bóle brzucha

dłuższe użycie (bąblowiec)

4. uszkodzenie wątroby

5. pancytopenia

na co stosuje się albendazol a na co mebendazol

albendazol→bardziej pasożyty w tkankach (arbeit)

• osłonowo-ewakuacja torbieli bąblowcowej

• wągrzyca OUN

• larva migrans i włośniem

• + to co mebendazol

mebendazol→pasożyty jelitowe

• zakażenia robakami obłymi (glistą ludzką, włosogłówką, tęgoryjcem dwunastniczym, owsikiem)

pyrantel i oksantel

analogi tetrahydropirymidyny

• powodują nagły wyrzut acetylocholiny i zahamowanie cholinesterazy w złączu n-m robaków, co prowadzi do porażenia ich mięśni i wydalenia pasożytów z przewodu pokarmowego

• zwalczają dojrzałe i niedojrzałe formy robaków

zakażenia robakami obłymi (glista ludzka, owsik, tęgoryjec dwunastniczy)

ciąża i uszkodzenie wątroby (bo je powoduje też)

nudności i wymioty, biegunka, skurczowe bóle brzucha

bóle i zawroty głowy

zaburzenia zasypiania

gorączka, zaczerwienienie skóry

jaki lek na zakażenie Schistoma mansoni

oksamnichina, alternatywnie do prazykwantelu

nie działa na S. japonicum i haematobium

działa w każdej fazie choroby nawet w z. Katayama (ostra faza)

dodatkowo na mieszane zakażenia przywrami (+metrifonat)

działania niepożądane oksamnichiny i przeciwskazania + jakie siczku

1. bóle i zawroty głowy

2. senność

3. nudności i wymioty, bóle brzucha, biegunka

rzadziej:

6. świąd skóry i pokrzywka

rzadko:

7. stan podgorączkowy, białkomocz, leukopenia

8. drgawki

barwi mocz na czerwonopomarańczowo

ciąża i prowadzenie pojazdów

jaki lek na zakażenie Schistoma heamotobium?

metrifonat

• hamuje cholinesterazę przywry Schistosoma haematobium

• powoduje porażenie mięśni robaków i ich przesunięcie z krwią ze splotów żylnych pęcherza moczowego do naczyń płucnych, gdzie są eliminowane przez układ immunologiczny

nie zwalcza jaj przywr, które mogę być wydalane z moczem jeszcze przez kilka miesięcy po terapii

nie działa na S. japonicum i mansoni

ciąża

nasila aktywność związków blokujących cholinesterazę

przejściowe (do 12h od podania) objawy cholinergiczne

[nudności i wymioty, biegunka, bóle brzucha, poty, zawroty głowy, skurcz oskrzeli]

jakie leki na filariozy dasz

dietylkarbamazyna

iwermektyna i podobna moksydektyna (oba na onchocerkozę)

dietylkarbamazyna

• powoduje usunięcie filarii z narządów limfatycznych (poprzez odsłonięcie na nich antygenów)→3/12 dzień limfadenopatia, obrzęk, zaczerwienienie

• zaburza mechanizm arachidonianu w pasożytach

lek z wyboru w zwalczaniu filarioz (W. bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori)

zakażenia Loa loa

tropikalna eozynofilia (tu częściej w filariozach doksycyklina)

onchocerkoza (wypierana przez iwermektynę-przez zagrażające życiu działania niepożądane)

bóle i zawroty

jadłowstręt ,nudności wymioty

gorączka, zaczerwienienie skóry, czasami wylewy krwawe w siatkówce

bóle w klatce piersiowej oraz mięśni i stawów

leukocytoza, eozynofilia, białkomocz

 encefalopatia

działania niepożądane wynikające z uwalniania toksycznych białek pasożytów najcięższe są przy Brugii malayi i LoaLoa

dobrze penetruje do tkanek (wyj. tkanka tłuszczowa)

iwermektyna

• pochodna awermektyny

• złożony mechanizm zależy od:

  • otwierania występujących tylko u robaków kanałów Cl^- (naturalnym ligandem glutaminian)

  • aktywacji rec. nikotynowych w złączu n-m pasożyta

  • nasilenie aktywności rec. dla GABA

onchocerkoza→lek z wyboru w leczeniu i profilaktyce zakażenia robakami obłymi (tęgoryjec dwunastniczy, owsik, glista ludzka)

niektóre zakażenia filariami

świerzb

wszawica

zakażenia skóry przez Larva migrans

przeciwskazania do stosowania iwermektyny

unikanie podawania substancji nasilających przewodnictwo GABA (benzodiazepiny, barbiturany, kwas walproinowy, alkohol etylowy)

ciąża

reakcja Mazzottiego kiedy, objawy, leczenie

w leczeniu onchocerkozy iwermektyną reakcja spowodowana rozpadem filarii

występuje u 5-30% pacjentów, w 1% jest poważna i wymaga zastosowania gks

1. gorączka

2. bóle i zawroty głowy

3. senność, osłabienie

4. zaczerwienienie i świąd skóry

5. bóle stawów i mięśni

6. spadek ciśnienia tętniczego, tachykardia

7. obrzęki kończyn, zapalenie węzłów chł.

8. skurcz oskrzeli

działania niepożądane iwermektyna

łagodne w przypadku terapii zakażeń robakami obłymi

1. zawroty głowy

2. nudności i wymioty, bóle brzucha

3. zaczerwienienie skóry

4. czasem objawy wokół umierających pasożytów (obrzęk, ropnie)

leczenie onchocerkozy reakcja Mazzotttiego

co to triklabendazol

nowy lek z gr. benzimidazoli (tj. albendazol, mebendazol)

na przywrę wątrobową

co to tiabendazol

benzimidazol

miejscowo na skórę w postaci zakażenia larva migrans

piperazyna jak działa i kiedy nie dawać

• oddziałuje podobnie do GABA otwierając kanały chlorkowe i hiperpolaryzując błonę postsynaptyczną i/lub hamuje uwalnianie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej

• powoduje to odwracalne zablokowanie przewodnictwa n-m i porażenie mięśni robaków, które wydalane są z kałem

zakażenia robakami obłymi, zwłaszcza glista ludzka, owsik

padaczka, niewydolność nerek, ciąża

nudności i wymioty, biegunka, bóle brzucha

zawroty głowy

rzadko drgawki

lewamizol mechanizm i rzadko kiedy daje sie

• działanie podobne do nikotyny-w bardzo dużych dawkach efekty podobne do nikotyny u człowieka

• poraża złącze nerwowo-mięśniowe robaków

• właściwości immunomodulujące

rzadko w glistnicy

łagodne dolegliwości ze strony układu pokarmowego

bardzo rzadko-encefalopatia

bitionol mechanizm i na co (dziwne)

• prawdopodobnie hamuje fosforylację oksydacyjną w pasożytach

• zwalcza przywry

• właściwości przeciwbakteryjne

leczenie fascjolozy i paragonimozy

miejscowo w leczeniu trądziku

nudności i wymioty, biegunka, bóle brzucha

niekiedy:

zaczerwienienie skóry

stan podgorączkowy

bóle głowy sugerujące r. wywołaną rozpadem pasożytów