MODY1: Thema 3.2

Waartegen zijn antibiotica in het algemeen gericht?

Tegen bacteriën.

Welke drie factoren bepalen samen het effect van antimicrobiële therapie?

Het antibioticum, het micro-organisme en de gastheer.

Wat beschrijft farmacodynamiek?

Wat het geneesmiddel met het lichaam/micro-organisme doet, dus het effect van de concentratie.

Wat beschrijft farmacokinetiek?

Wat het lichaam met het geneesmiddel doet, zoals absorptie, distributie, metabolisme en excretie.

Waarom speelt de gastheer ook een rol bij antibioticatherapie?

Antibiotica alleen zijn niet altijd voldoende. Ook de immuunrespons helpt de infectie elimineren.

Waarom zijn antibiotica die de celwand remmen minder effectief tegen metabool inactieve bacteriën?

Celwandsynthese vindt vooral plaats tijdens groei en deling.

Welke antibiotica remmen de celwandsynthese?

β-lactams, glycopeptiden

Welke antibiotica remmen de eiwitsynthese?

Aminoglycosiden, macroliden, tetracyclines, clindamycine

Welke antibiotica grijpen aan op DNA?

Quinolonen, metronidazol

Waar grijpen penicillines, cefalosporines en carbapenems op aan?

Op de celwandsynthese.

Waar grijpen aminoglycosiden op aan?

Op het ribosoom → remming/verstoring eiwitsynthese.

Waar grijpen tetracyclines op aan?

Op het ribosoom → remming eiwitsynthese.

Waar grijpen macroliden en clindamycine op aan?

Op het ribosoom → remming eiwitsynthese.

Waar grijpen quinolonen zoals ciprofloxacine op aan?

Op processen nodig voor bacterieel DNA.

Waar grijpt metronidazol op aan?

Het veroorzaakt DNA-schade, vooral bij anaerobe micro-organismen.

Waar grijpt daptomycine op aan?

Op het celmembraan.

Waar grijpt colistine op aan?

Op het celmembraan.

Hoe remmen β-lactamantibiotica de celwandsynthese?

Ze binden aan PBP's/transpeptidasen en remmen de cross-linking van peptidoglycaan.

Wat gebeurt er met de bacteriële celwand wanneer transpeptidase wordt geremd?

Er ontstaat onvoldoende cross-linking, waardoor de celwand instabiel wordt.

Welke belangrijke groepen behoren tot de β-lactams?

Penicillines, cefalosporines en carbapenems.

Noem voorbeelden van penicillines.

Penicilline G/benzylpenicilline, flucloxacilline en amoxicilline.

Hoe werken glycopeptiden anders dan β-lactams?

Ze binden aan het terminale uiteinde van peptidoglycaanprecursoren waardoor verdere celwandopbouw wordt verhinderd.

Welk belangrijk glycopeptide moet je kennen?

Vancomycine.

Tegen welke bacteriën werken glycopeptiden zoals vancomycine vooral?

Gram-positieve bacteriën.

Waarom werkt vancomycine niet goed tegen Gram-negatieve bacteriën?

Het molecuul kan de buitenmembraan van Gram-negatieven niet goed passeren.

Wat doet β-lactamase?

Het breekt de β-lactamring af, waardoor het antibioticum zijn werking verliest.

Wat doet clavulaanzuur?

Het remt β-lactamasen en beschermt zo bijvoorbeeld amoxicilline tegen afbraak.

Worden bacteriën bij de MIC per definitie gedood?

Nee. Hun groei wordt geremd.

Wat betekent bacteriostatisch?

Het antibioticum remt de groei/vermenigvuldiging van bacteriën.

Wat betekent bactericide?

Het antibioticum doodt bacteriën.

Noem twee vaak bacteriostatische antibioticaklassen.

Macroliden en tetracyclines.

Noem belangrijke bactericide groepen.

Onder andere β-lactams, aminoglycosiden en quinolonen.

Wanneer zijn bactericide antibiotica extra belangrijk?

Bij ernstige infecties zoals sepsis, endocarditis, infecties van het CZS en bij sterk verminderde afweer.

Waarom kunnen bacteriostatische antibiotica nuttig zijn bij exotoxine-gemedieerde ziekte?

Remming van eiwitsynthese kan ook de productie van bacteriële exotoxinen verminderen.

Welk antibioticum kies je bij voorkeur als de verwekker bekend is?

Een zo smal/specifiek mogelijk antibioticum.

Waarom heeft een smalspectrumantibioticum de voorkeur?

Minder verstoring van normale flora en minder selectiedruk voor resistentie.

Wanneer gebruik je aanvankelijk vaak breedspectrumantibiotica?

Wanneer de specifieke verwekker nog niet bekend is en behandeling niet kan wachten.

Wat doe je zodra de verwekker en gevoeligheid bekend zijn?

Zo mogelijk versmallen/de-escaleren naar gerichte therapie.

Waarom werken celwandremmers slecht tegen niet-groeiende bacteriën?

Er vindt weinig celwandsynthese plaats.

Waarom kunnen antibiotica minder effectief zijn in een abces?

Slechte penetratie en lokale omstandigheden zoals lage pH, weinig zuurstof en necrose.

Waarom kan weefselnecrose antibioticatherapie bemoeilijken?

Het geïnfecteerde gebied heeft vaak een slechte doorbloeding, waardoor weinig antibioticum aankomt.

Waarom zijn infecties rond prothesen en katheters moeilijk te behandelen?

Bacteriën kunnen een biofilm vormen.

Wat is een biofilm?

Een georganiseerde bacteriële gemeenschap in een beschermende matrix, vaak op oppervlakken zoals katheters en prothesen.

Wat zijn persister cells?

Bacteriële cellen in een tijdelijk laag-metabole toestand die antibiotica kunnen overleven zonder genetisch resistent te zijn.

Wat is quorum sensing?

Communicatie tussen bacteriën op basis van signaalmoleculen, afhankelijk van de bacteriedichtheid.

Wat kan gebeuren wanneer antibiotica worden gestopt terwijl persisters aanwezig zijn?

De persisters kunnen weer actief worden en opnieuw gaan delen.

Jonge menstruerende vrouw + tampon + koorts + hypotensie/shock + diffuse roodheid: waar denk je aan?

Staphylococcal toxic shock syndrome.

Welke bacterie veroorzaakt klassiek tampon-geassocieerd toxic shock syndrome?

Staphylococcus aureus.

Welk soort toxine speelt bij klassiek tampon-geassocieerd toxic shock een belangrijke rol?

superantigeen

Wat doet een superantigeen?

Het activeert grote aantallen T-cellen niet-specifiek, waardoor massale cytokineproductie ontstaat.

Wat is een essentiële eerste stap in de behandeling van tampon-geassocieerd TSS?

Broncontrole, dus de tampon verwijderen.

Waarom kan clindamycine worden gebruikt bij toxic shock syndrome?

Het remt de bacteriële eiwitsynthese en daarmee toxineproductie.

Waarom kan IVIG worden gegeven bij ernstig toxic shock syndrome?

Antistoffen in IVIG kunnen bacteriële toxinen neutraliseren.

Welke vier processen bepalen de farmacokinetiek?

Absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME).

Wat is absorptie?

Verplaatsing van een geneesmiddel van de toedieningsplaats naar de circulatie.

Wat is distributie?

Verdeling van het geneesmiddel vanuit het bloed over weefsels en lichaamsvloeistoffen.

Wat is metabolisme?

Chemische omzetting van het geneesmiddel, vaak in de lever.

Wat is excretie?

Verwijdering van het geneesmiddel uit het lichaam, vaak via de nieren.

Waarom bereiken sommige antibiotica het CZS moeilijk?

Door barrières zoals tight junctions van de bloed-hersenbarrière en actieve effluxtransporters.

Wat gebeurt er bij meningitis met de bloed-hersenbarrière?

Inflammatie kan de barrière permeabeler maken, waardoor sommige antibiotica gemakkelijker in de CSF komen.

Waarom is de vrije concentratie antibioticum belangrijk?

Vooral het ongebonden geneesmiddel is beschikbaar voor distributie en antimicrobiële werking.

Farmacokinetiek = ?

Concentratie van geneesmiddel tegen de tijd.

Farmacodynamiek = ?

Relatie tussen geneesmiddelconcentratie en effect.

Wat is Cmax?

De maximale plasmaconcentratie na een dosis.

Wat is Tmax?

De tijd waarop Cmax wordt bereikt.

Wat is AUC?

Area Under the Curve, de totale blootstelling aan het geneesmiddel over de tijd.

Wat betekent T > MIC?

Hoe lang de antibioticumconcentratie boven de MIC blijft.

Wat betekent Cmax/MIC?

Verhouding tussen de piekconcentratie en MIC.

Wat betekent AUC/MIC?

Verhouding tussen de totale blootstelling aan antibioticum en MIC.

Welke PK/PD-parameter is vooral belangrijk bij β-lactams?

T > MIC.

Zijn β-lactams tijd- of concentratieafhankelijk?

Vooral tijdafhankelijk.

Welke parameter is vooral belangrijk bij aminoglycosiden?

Cmax/MIC.

Zijn aminoglycosiden tijd- of concentratieafhankelijk?

Concentratieafhankelijk.

Welke parameter is belangrijk bij fluoroquinolonen?

Vooral AUC/MIC.

Wat is het post-antibiotische effect?

De bacteriegroei blijft nog een tijd onderdrukt nadat de antibioticumconcentratie is gedaald.

Wat zijn belangrijke mechanismen van antibioticaresistentie?

Efflux, enzymatische inactivatie/afbraak, verandering van target en verminderde permeabiliteit/porieverandering.

Wat doet een effluxpomp?

Pompt het antibioticum uit de bacteriële cel.

Hoe kan enzymatische degradatie resistentie veroorzaken?

Een bacterieel enzym breekt het antibioticum af.

Hoe veroorzaakt verandering van het target resistentie?

Het antibioticum kan niet meer goed aan zijn aangrijpingspunt binden.

Hoe kan verandering van poriën resistentie veroorzaken?

Er komt minder antibioticum de bacterie binnen.

Hoe ontstaat genetische antibioticaresistentie?

Door spontane mutaties en horizontale DNA-overdracht.

Veroorzaakt antibioticagebruik zelf doelgericht resistente mutaties?

Nee. Het antibioticum creëert vooral selectiedruk, waardoor reeds resistente varianten een voordeel krijgen.

Wat gebeurt er bij herhaald antibioticagebruik met een gemengde bacteriepopulatie?

Gevoelige bacteriën verdwijnen relatief meer, waardoor resistente bacteriën worden geselecteerd.

Bij welke bacteriën komen ESBL's vaak voor?

Vooral E. coli en Klebsiella pneumoniae.

Tegen welke antibiotica geven ESBL's vaak resistentie?

Veel penicillines en cefalosporines, waaronder veel derde-generatie cefalosporines.

Waarom zijn ESBL-producerende bacteriën klinisch belangrijk?

Ze beperken de behandelopties en kunnen moeilijk behandelbare infecties veroorzaken.

Waar kunnen mensen ESBL-producerende bacteriën dragen zonder ziek te zijn?

In de darmflora.

Wat is het doel van dosering van een geneesmiddel?

Een concentratie bereiken die effectief maar niet toxisch is.

Wat is het therapeutische venster?

Het concentratiegebied tussen onvoldoende effect en toxiciteit.

Wat betekent een brede therapeutische index?

Er is relatief veel ruimte tussen een effectieve en toxische dosis.

Wat betekent een nauwe therapeutische index?

De effectieve en toxische concentraties liggen dicht bij elkaar.

Welk antibioticum uit deze stof heeft een nauwe therapeutische index?

Gentamicine.

Wat is ED50?

Dosis die bij 50% van de populatie het gewenste therapeutische effect geeft.

Wat is LD50?

Dosis die bij 50% lethaal is in een experimentele populatie.

Hoe wordt de klassieke therapeutische index berekend?

LD50 / ED50.

Is een hoge of lage therapeutische index veiliger?

Een hoge therapeutische index.

Welke factoren beïnvloeden de absorptie van geneesmiddelen?

O.a. voedsel, GI-motiliteit, pH en geneesmiddelinteracties.

Wat kan voedsel doen met Cmax en Tmax?

Soms Cmax verlagen en Tmax verhogen doordat absorptie trager/minder wordt.

Waarom moet ciprofloxacine niet tegelijk met bepaalde zuivel/mineraalproducten worden ingenomen?

Het kan complexen vormen met Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺ en Fe²⁺/Fe³⁺, waardoor de absorptie vermindert.

Welke eigenschappen bepalen de distributie van een geneesmiddel?

Onder andere molecuulgrootte, lipofiliteit en binding aan eiwitten/weefsels.