פרמקודינמיקה

פרמקודינמיקה

בוחנים כיצד התרופה נקשרת לרצפטורים ומפעילה שינויים בתאים (ללא תלות בזמן) על בסיס מספר פקטורים:

• רצפטורים והפעלה ביולוגית

• Dose-response - עקומות מינון-תגובה

• רגולציה של רצפטורים וסבילות

• מדדי בטיחות קליניים

• שונות בתגובה ותופעות זמן

סוגי אגוניסטים

התגובה/אפקט התרופתי תלוי באפיניות וביכולתה של התרופה להפעיל את הרצפטור (יעילות)

• אגוניסט (“המפעילים”)- ליגנדים/תרופות הנקשרות לרצפטורים ומאקטבים אותם

  • אגוניסט מלא-> מביא את הרצפטור למקסימום פעילות - 100% אפקט
    לדוג’ פנטניל ואוקסיקודון הם אגוניסטים מלאים לרצפטור האופיאטי (פנטניל הרבה יותר פוטנטי-חזק)

  • אגוניסט חלקי-> נקשר לרצפטור אך לא מצליח להגיע לאפקט מקסימלי
    ❗בנוכחות אגוניסט מלא הוא מתפקד כאנטגוניסט -מפריע לתרופה הפוטנטיט יותר❗
    לדוג’ בופרנורפין משמש לגמילה מאופיאטים בגלל האפקט החלקי שמונע תסמיני גמילה בלי לגרום להרעלה של אגוניסט מלא

  • אגוניסט הפוך-> הוא “חוסם” ובנוסף מוריד את הפ’ הבסיסית של הרצפטור לתת-רמת פעילות
    לדוג’ אנטי-היסטמינים (כמו פניסטיל) מורידים את העוררות שגורם ההיסטמין מתחת למינימום - מה שגורם לישנוניות

סוגי אנטגוניסטים

• אנטגוניסטים (“החוסמים”)- ליגנדים/תרופות הנקשרות לרצפטור וחוסמים קשירה של חומרים אחרים (ללא שפעול/אקטוב)

  • אנטגוניסט תחרותי-> נקשר לאתר הפעיל של הרצפטור ומתחרה עם האגוניסט על הקישור
    ❗ניתן להתגבר עליו ע”י העלאת ריכוז האגוניסט

  • אנטגוניסט בלתי-הפיך-> נקשר בקשר קוולנטי חזק לרצפטור והורס אותו (לא ניתן להתגבר על קישור מסוג זה)
    לדוג’ אספירין מעכב באופן בלתי הפיך את האנזים _^$COX-1$ בטסיות הדם ועל מנת להחזיר את הפעילת הגוף חייב לייצר טסיות חדשות (תהליך בן 7-10 ימים)

  • אנטגוניזם פיזיולוגי-> 2 תרופות שפועלות על מ’ שונות וגורמות לאפקטים הפוכים❗❗
    לדוג’ אינסולין וקורטיזול כאשר אחד מוריד את רמות הגלוקוז בגוף ומעודד כניסה שלו לתאים (לאגירה) ואילו השני מאותת לפירוק מאגרי אנרגיה והפרשת גלוקוז למחזור הדם

  • אנטגוניזם כימי-> תרופה אחת שנקשרת פיזית לתרופה השנייה ומנטרלת אותה
    לדוג’ פרוטאמין שטעון חיובית ומנטרל את הפארין שטעון שלילית (כלומר מנגנונים הפוכים

סוגי רצפטורים/קולטנים לתרופות

• רצפטורים תוך-תאיים- $Intracellular-receptors$

  • התרופה לרצפטור חייבת להיות ליפופילית, חוצית -ממברנה כך שתוכל להיקשר לרצפטור בציטופלסמה/גרעין התא ולשנות את שיעתוק הגנים

  • השפעה איטית איך ממושכת- בגלל תהליכי שיעתוק הדנ”א וייצור חלבונים שארוכים מטבעם❗
    רצפטורים לאנזימים -
    *** התרופה מטוטרקסט נקשרת לאנזים דהידרופולאט רדוקטאז (משמש ליצירת ח’ פולית הדרושה לבניית ח”ג) ומדכאת את הפעילות שלו כחלק מאפקט אנטי-סרטני ואנטי-דלקתי
    *** סטטינים מעכבים את $HMG-CoA_{}\cdot reductase$ בכבד ומוביל לירידה בייצור הכולסטרול ומונע טרשת עורקים❗
    רצפטורי דנ”א -
    הורמוניים סטרואידים, כמו קורטיזול - מולקולות הידרופוביות (==ליפופיליות) חוצות ממברנה ביעילות וחודרות גרעין כך שנקשרות לחלבונים המאקטבים גנים ספציפיים (בעיקר בעלי השפעות אנטי-דלקתיות)

• רצפטורים מעוגני ממברנה - $Membrane-bound\cdot receptors$

  • $Kinase-receptors$
    קישור הליגנד לרצפטור גורם לדמריזציה שלו ומובילה לפוספורילציה עצמית שמפעילה קסקדת סיגנלים המשנים את ביטוי הגנים הקשורים לגדילה והישרדות (אנגיוגנזה)

    • לדוג’ תרופות כמו אבסטין חוסמות את הקישור ברצפטור ל$VEGF$ (פקטור גידול) כדי לקטוע את ההזנה לגידול סרטני

  • _{$G$ - $GPCRs/Metabotropic$ (רצפטורים מצומדים לחלבוני).}
    רצפטורים חוצי ממברנה (7 פעמים) שקישור הליגנד (אדרנלין) אליהם (רצפטור בטא-אדרנרגי) משחרר את החלבון $G$ המפעיל את אדנילט ציקלאז שמוביל ליצירית $cAMP$ והעלאת רמת הסידן בתא

  • $Cytokine-receptor$
    פועלים דרך מסלול _^$JAK-STAT$ שבעקבות קישור ציטוקין מפעיל שרשרת “שליחים“ תוך-תאיים (_{^{$JAK,STAT,mTOR$}}) שחודרים לגרעין התא ומפעילים גנים דלקתיים
    התרופה רפאמיצין פועלת ע”י עיכוב השליח השניוני _^$mTOR$ ודיכוי המסלול

• תעלות יונים ונשאים- $Ionotropic-receptors$

  • רצפטורים יונוטרופיים
    רצפטורים שהם למעשה תעלות יונים הנפתחות ע”י נוירוטרנסמיטרים כמו גלוטמט
    *** תרופות כמו אלכוהול, ברביטורטים ובנזודיאזפינים פועלים על הרצפטור ל- _^$GABA-A$ מאפשר כניסת כלור לעיכוב מוחי

    *** תרופות כמו קטמין או פרמפאנל מדכאות את פעילות הרצפטורים מסוג _{^{$AMPAו-NMDA$}} מעורבים בפעילות מוחית ליצירת אפקט סדיטיבי או נוגד פרכוסים❗

    • מהיר מאוד

  • נשאי יונים
    חלבונים ממברנליים המעבירים יונים באופן אקטיבי ומהווים מטרה לתרופות משתנות
    ***לדוג’ כנגד הטרנספורטר _^$NKCC2$ בלולאת הנלי פועלת התרופה פוסיד ואילו כנגד הטרנספורטרים של נתרן-כלור בטובול של הנפרון פועלת התרופה תיאזידים

KD

הריכוז בו 50% מהרצפטורים תפוסים

מבטא אפיניות ביחס הפוך- ככל ש-$KD$ ⬆ אז האפיניות והקישור ⬇ של התרופה לרצפטור ו

עקומת מינון-תגובה

פרמטרים מרכזיים:

• Emax- ה-$Efficacy$/יעילות של אפקט המקסימלי של התרופה
  כל הרצפטורים תפוסים_^❗❗

• EC50- פוטנטיות/$Potency$ (לא שווה יעילות) הריכוז בו מושג 50% מהאפקט המקסימלי
  ככל שהפרמטר ⬇ אז האפקטיביות ⬆

אינדקס תרפויטי (Therapeutic Index - TI)

היחס בין המינון הטוקסי ל-$50\%$ מהאוכלוסייה ($TD50$) לבין המינון האפקטיבי ל-$50\%$ מהאוכלוסייה ($ED50$).

טכיפילקסיס (Tachyphylaxis)

ירידה מהירה מאוד ברגישות לרצפטור (דסנסיטיזציה), המתרחשת לרוב עקב אנדוציטוזה של הרצפטורים לתוך התא.

היסטרזיס נגד כיוון השעון (Counter-clockwise Hysteresis)

מצב שבו אפקט התרופה עולה עם זמן בזמן שהריכוז בדם כבר יורד, עקב עיכוב בהגעה לאתר המטרה או במנגנון התגובה הפיזיולוגי.