hoofdstuk 1: fundamenten van DNA, chromosomen en cellen

functie nucleïnezuren

• Leveren het genetisch materiaal van cellen en virussen + zorgen voor functie en replicatie van virussen

• Gevoelig voor kleine veranderingen in structuur = mutaties

waarom verschillen individuele organismen van dezelfde soort van elkaar?

=> genetische variatie + mechanismen (= shuffing van genetische materiaal v/d ene generatie op de andere)

structuur nucleïnezuren

• Nucleïnezuren zijn polymeren van nucleotiden

  • Nucleotide = base + fosfaatgroep + suiker

    • Basen:

      • Pyrimidines: thymine (T), cytosine (C)

      • Purines: adenine (A), guanine (G)

  • Bij DNA: suiker = deoxyribose (bij RNA: suiker = ribose)

=> Nucleïnezuren hebben een suikerfosfaat ruggengraat

dubbele helix

• DNA bestaat uit 2 strengen, gelinkt via complementaire basen = complementaire sequenties

  • Basenparen: G-C (3 H-bruggen) en A-T (2H-bruggen)

• DNA is anti-parallel: een streng groeit continu, andere discontinu

• Dubbele helix helpt het uitleggen van DNA-replicatie mechanisme

structuur en functie van chromosomen

• Typisch eukaryoot chromosoom kan honderden miljoenen basenparen (bp) lang zijn

  • Probleem: heel lang + moet passen in kern van de cel (2-4 µm) => sterke opvouwing

• Chromosomen bestaan uit chromatine (=histonen + DNA)

  • DNA-proteïne complex

  • Chromosomen = dynamische structuren die switchen tussen dichte + losse opvouwing

• Drie niveaus van opvouwing voor euchromatine

  • Opvouwing rond histonen: 7 keer korter (“beads on string”)

  • 30 nm fiber: 7 keer korter

  • Chromatine lussen: variabel

• Heterochromatine: supercompact DNA, nog meer dan de 3 niveaus (vaak genetisch inactief)

gespecialiseerde sequenties die nodig zijn voor chromosoomfunctie

• centromeren (hierop binden kinetechore MT voor celdeling)

• origins of replication

• telomeren

  • = gespecialiseerde structuren aan einden van chromosomen

• nodig voor behoud van integriteit van het chromosoom

• 6N repeats (TTAGGG)

• T-loop (dubbelstrengig) om te beschermen tegen cellulaire exonucleasen

• bacteriën hebben geen telomeren omdat DNA circulair is

• probleem telomeren: laatste primer kan niet vervangen worden → elke celdeling chromosoom korter = na x aantal generaties bereiken telomeren hun bereik

  => oplossing: telomerase= enzym dat telomeren verlengd

telomeren en cellulaire veroudering

• Lichaamscellen hebben een vooraf bepaalde levensduur = delen een beperkt aantal keer

• Cellen die niet meer delen = senescent

• Progressieve verkorting van telomeren met celdelingen

• Telomerase is aanwezig:

  • In kiemlijncellen

  • In snel delende somatische cellen

• Telomerase functie vermindert met de leeftijd

• Introductie van telomerase kan cellijn “immortaliseren”

• Telomerase geactiveerd in 90% van alle menselijke kankers

verschil in DNA copy number tussen cellen

• ploïdie: het aantal kopies van de basis chromosomen set

  • meeste cellen bij de mens zijn diploïd (2C)

  • spermacellen en eicellen (=gameten) zijn haploïd (1C)

  • sommige gespec. cellen zijn nulliploïd (0C) bv. erythrocyten → hebben geen kern

  • sommige zijn polyploïd → kan veroorzaakt worden door 2 mechanismen

    • replicatie zonder celdeling

    • celfusie (bv. spiercellen)

• copy number verandert tijdens de celcyclus

• mitochondriaal DNA kan een copy number van 100 tot zelfs duizend hebben

celcyclus

• tijdens de S-fase worden het DNA verdubbeld om zo aan elke dochtercel één chromosoom mee te geven

• in de M-fase onderscheiden we nog de mitose (kerndeling) en de cytokinese (celdeling)

• na de M-fase gaat de cel over in de interfase= S-fase, G1 en G2 fase

• daarnaast is er ook een G0-fase= rustfase (tijdelijke of permanente resistentie)

celcyclus: mitochondriën (= cytoplasmatische organellen)

• energieproduct d.m.v. oxidatieve fosforylatie

• beschikken over eigen DNA + eigen genetische code + eigen transcriptie/translatie

• geen introns of recombinatie

• genetische code =/= universele omdat er heel weinig eiwit coderende genen zijn (slechts 13 polypeptiden moeten gemaakt worden)

  • verhoogde kans op mutaties (% mutatie bij dochtercel niet altijd gelijk aan oudercel)

• mitochondrieel DNA geven ook ziektes → afgegeven in maternale lijn

  • eicel bevat veel mitochondriën → mRNA komt van moeder

• replicatie van mtDNA moleculen is niet gekoppeld aan de celcyclus

• sommige mtDNA moleculen kunnen meer gerepliceerd worden dan andere

• opdelen van mtDNA moleculen bij de celdeling kan ongelijk zijn

celcyclus: meiose

• dubbele deling maar 1 replicatie: geeft aanleiding tot haploïde sperma-en eicellen

• bij eicellen is de deling speciaal

  • asymmetrisch: geeft aanleiding tot grote eicel en klein poollichaampje (gaat weg)

  • meiose stopt in meiose I gedurende de foetale ontwikkeling, vervolg vanaf de pubertijd met één deling per menstruele cyclus

• paring van paternaal en maternaal homoloog tijdens meiose (t.g.v. hoge sequentieovereenkomst)

• paring van X en Y bij de man alleen t.h.v. de pseudoautosomale regio’s (gelijkaardige sequenties aanwezig)

• cross-overs komen ook voor => recombinatie

  = breken van homologe chromosomen + terug aan elkaar zetten van maternale en paternale fragmenten

• chiasmata (plaatsen waar cross-over gebeurt) zijn niet-random verdeeld

• er bestaan hotspots voor recombinatie (bv. subtelomere gebieden)

• bij XY → altijd recombinatie in pseudoautosomale regio

  => voordeel= genetische diversiteit

waarom elk van onze gameten uniek is

• door selecteren van verschillende combinaties van DNA-sequenties op maternale + paternale homologen

• door meiose zijn 2 spermacellen nooit genetisch gelijk (zelfde voor eicellen)

• door recombinatie (+ paring paternaal en maternaal) oneindig aantal mogelijke combinaties