Semana 4.5: adipocinas, obesidad y resistencia a la insulina
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¿Cuál es la principal señal hormonal a largo plazo que informa al cerebro sobre las reservas de energía?
La leptina, producida por los adipocitos, se une al receptor de leptina y señala las reservas de energía a los circuitos hipotalámicos (principalmente el ARC).
¿Qué neuronas del núcleo arqueado son orexigénicas e inhibidas por la leptina?
Las neuronas AGRP/NPY (orexigénicas) en el núcleo arqueado son inhibidas por la leptina.
¿Qué neuronas del núcleo arqueado son anorexigénicas y activadas por la leptina?
Las neuronas POMC (proopiomelanocortina) en el núcleo arqueado, que producen α-MSH.
¿Qué receptor es compartido por la α-MSH y el AGRP en la regulación del apetito?
El receptor de melanocortina-4 (MC4R) en las neuronas hipotalámicas, especialmente en el núcleo paraventricular.
¿Cómo influye la leptina en la señalización del MC4R para reducir la ingesta de alimentos?
La leptina activa las neuronas POMC/α-MSH para estimular el MC4R e inhibe el AGRP, lo que lleva a una mayor señalización del MC4R y a una reducción de la alimentación.
¿Qué es la resistencia a la leptina en la obesidad?
Niveles elevados de leptina con una respuesta cerebral reducida a la leptina, debido a factores genéticos/ambientales que afectan la señalización posterior; limita la pérdida de peso a pesar de la leptina alta.
Menciona las variantes genéticas comunes asociadas a la obesidad y sus loci típicos.
FTO (16q12), MC4R (18q21), TMEM18 (2p), SH2B1 (1p31), NEGR1 (1p31), BDNF (11p14).
Enumera los genes comúnmente implicados en la obesidad monogénica.
LEP, LEPR, POMC, PCSK1 (PC-1), NTRK2, SIM1, MC4R.
Menciona los síndromes de obesidad listados con sus asociaciones genéticas (como en la Tabla 20-3).
Prader-Willi, Bardet-Biedl, Alström, Börjeson-Forssman-Lehman, Cohen, Carpenter, RAB23 (detalles G×E resumidos en la tabla del capítulo).
¿Qué adipocina mejora la sensibilidad a la insulina y se reduce en la obesidad?
La adiponectina; actúa a través de receptores en el músculo y el hígado para mejorar la sensibilidad a la insulina y la oxidación de ácidos grasos; sus niveles disminuyen a medida que aumenta la masa grasa.
¿Qué citocinas inflamatorias están elevadas en la inflamación del tejido adiposo relacionada con la obesidad?
TNF-α, IL-6, MCP-1, PAI-1, CSF (a menudo producidos por macrófagos infiltrantes en el tejido adiposo obeso).
¿Qué es el síndrome metabólico y sus características esenciales?
Un grupo que incluye resistencia a la insulina, obesidad central (abdominal), triglicéridos elevados, HDL bajo e hipertensión; las definiciones varían (OMS, NCEP, IDF) con puntos de corte de cintura adaptados a la etnia.
¿Cuál es la prevalencia de la NAFLD en la obesidad?
La NAFLD es común en la obesidad, presentándose en aproximadamente el 50-85% de los individuos con obesidad; hasta ~1/3 de los adultos estadounidenses y 6-23% de los niños estadounidenses con sobrepeso/obesidad.
Menciona los principales enfoques para el manejo de la obesidad y sus resultados típicos.
Programas conductuales/dieta/ejercicio; farmacoterapia (medicamentos para bajar de peso); cirugía bariátrica (BGYR, tipos restrictivos/malabsortivos). La evidencia muestra una pérdida de peso modesta con cambios en el estilo de vida, mayor pérdida con medicamentos, pérdida sustancial con cirugía y mejoras en las comorbilidades.
¿Qué es el bypass gástrico en Y de Roux (BGYR) y sus resultados típicos?
Un procedimiento bariátrico mixto restrictivo/malabsortivo que crea una pequeña bolsa gástrica conectada al intestino delgado; asociado con una pérdida sustancial del exceso de peso (alrededor del 60%+), altas tasas de mejora de la diabetes y la hipertensión, y baja mortalidad temprana (mortalidad ~0.1-1.1% dependiendo del procedimiento).
Menciona las farmacoterapias clave para la obesidad y sus mecanismos.
Orlistat (inhibidor de la lipasa) reduce la absorción de grasas; Lorcaserina (agonista 5-HT2C) promueve la saciedad a través del MC4R; combinación de Fentermina/topiramato; Naltrexona/bupropión (vías de recompensa/metabólicas); Liraglutida (agonista del receptor de GLP-1) reduce el vaciamiento gástrico y el apetito.
¿Qué son las incretinas GIP y GLP-1, y sus roles en la secreción de insulina?
El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) estimulan la secreción de insulina después de la glucosa oral; el GLP-1 es particularmente potente y es rápidamente degradado por la DPP-4; ambos actúan a través de sus receptores en las células beta.
¿Cuál es el rol principal del GLP-1 en el metabolismo?
El GLP-1 promueve la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa, inhibe el glucagón, ralentiza el vaciamiento gástrico y disminuye el apetito; actúa a través de los receptores de GLP-1 (GLP-1R).
¿Qué es la grelina y cuál es su rol metabólico?
Un péptido orexigénico derivado del estómago que aumenta antes de las comidas y estimula el apetito al actuar sobre las neuronas NPY/AgRP hipotalámicas; disminuye después de las comidas.
¿Qué es el PYY y su efecto en el hambre?
El PYY, especialmente el PYY3-36, es secretado por las células L intestinales distales y reduce el apetito a través de los receptores Y2 en el hipotálamo.
¿Qué hormonas se consideran reguladores del apetito a corto plazo y cuál es su efecto general?
Las hormonas gastrointestinales (CCK, GLP-1, PYY, grelina, etc.) regulan la saciedad a corto plazo y el tamaño de las comidas; la CCK promueve la saciedad, la grelina promueve el hambre, el GLP-1 y el PYY reducen la ingesta.
¿Dónde se encuentran los receptores de insulina y cuál es la principal vía de señalización intracelular?
Los receptores de insulina se encuentran en muchos tipos de células; son tetrámeros con subunidades extracelulares α y cinasa de tirosina β. La activación autofosforila β, desencadenando el IRS-1 y la vía de señalización PI3K que conduce a la translocación de GLUT4.
¿Cuál es el rol de GLUT4 en la captación de glucosa mediada por insulina?
GLUT4 es un transportador de glucosa sensible a la insulina almacenado en vesículas intracelulares en el tejido adiposo y muscular; la insulina desencadena su translocación a la membrana plasmática para aumentar la captación de glucosa.
¿Cuál es la diferencia entre GLUT2 y GLUT4 en las células beta pancreáticas y otros tejidos?
GLUT2 es un transportador no sensible a la insulina presente en las células beta y el hígado; GLUT4 es sensible a la insulina y se encuentra principalmente en el músculo y la grasa; muchos otros tejidos usan GLUTs constitutivos (ej. GLUT1, GLUT3).
¿Cuál es el mecanismo básico de la secreción de insulina estimulada por glucosa?
La glucosa entra en las células beta a través de GLUT2, es fosforilada por la glucocinasa, oxidada para generar ATP, lo que cierra los canales de K+ sensibles a ATP, despolariza la célula, abre los canales de Ca2+ dependientes de voltaje y desencadena la exocitosis de los gránulos de insulina; el glutamato puede actuar como segundo mensajero.
¿Cuál es el significado clínico de la medición del péptido C en diabéticos?
El péptido C se libera en cantidades equimolares con la insulina a partir de la proinsulina y sirve como marcador de la producción endógena de insulina cuando los pacientes reciben insulina exógena.
¿Cuál es el concepto de la relación molar insulina:glucagón y cómo cambia con la alimentación/ayuno?
La relación molar I/G cambia con la alimentación (insulina alta, I/G alto ~2-3) versus el ayuno (insulina baja, glucagón relativamente más alto; la relación puede bajar a 0.3-0.4 durante el ayuno).
¿Cuáles son las principales lipoproteínas y sus roles en el transporte de colesterol?
Los quilomicrones transportan TG dietéticos; las VLDL transportan TG endógenos; las LDL entregan colesterol a los tejidos; las HDL retiran colesterol de los tejidos al hígado; las LDL son el colesterol “malo”, las HDL son el colesterol “bueno”.
¿Dónde ocurre la mayor parte de la lipólisis y cuál es su producto final para la producción de energía?
La lipólisis ocurre en el tejido adiposo a través de lipasas; se liberan glicerol y ácidos grasos; los ácidos grasos sufren beta-oxidación a acetil-CoA, alimentando el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones para la producción de ATP.
¿Qué es la cetosis y la cetoacidosis en el contexto de la diabetes?
La cetosis es la elevación de los cuerpos cetónicos (acetoacetato, beta-hidroxibutirato, acetona) a partir de la oxidación de ácidos grasos; la cetoacidosis es un estado peligroso de acidemia debido al exceso de cetonas, a menudo observado en la diabetes tipo 1 no controlada.
¿Cómo la hiperglucemia y la deficiencia de insulina llevan a la diuresis osmótica?
La hiperglucemia causa glucosuria; la glucosa en el filtrado crea una carga osmótica, arrastrando agua consigo (diuresis osmótica) y llevando a la deshidratación y la polidipsia.
¿Qué es la HbA1c y qué refleja?
La HbA1c es hemoglobina glicosilada; refleja el promedio de glucosa plasmática durante las ~4-6 semanas anteriores y se utiliza paraG monitorear el control glucémico a largo plazo.
¿Cuál es el rol de las cuatro hormonas de los islotes pancreáticos y sus interacciones básicas?
La insulina (células beta) reduce la glucosa en sangre; el glucagón (células alfa) eleva la glucosa; la somatostatina (células delta) inhibe la insulina, el glucagón y el polipéptido pancreático; el polipéptido pancreático (células F) regula la función pancreática y gastrointestinal; estas hormonas interactúan dentro de los islotes mediante señalización paracrina.
¿Cuál es la diferencia entre diabetes tipo 1 y tipo 2 en términos de fisiopatología?
Tipo 1: destrucción autoinmune de las células beta que conduce a una deficiencia absoluta de insulina; a menudo de aparición temprana. Tipo 2: resistencia a la insulina con deficiencia relativa de insulina; asociada con la obesidad y el síndrome metabólico; más común en general.
¿Cuáles son las principales consecuencias a corto y largo plazo de la hiperglucemia crónica?
Corto plazo: diuresis osmótica, deshidratación, poliuria, polidipsia. Largo plazo: complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) y macrovasculares (enfermedad cardiovascular); el aumento de HbA1c refleja la hiperglucemia crónica.
¿Qué hormonas tienen efectos anti-insulina o antagonistas de la insulina importantes y pueden empeorar la hiperglucemia?
La hormona del crecimiento y el cortisol son hormonas contrarreguladoras que aumentan la producción hepática de glucosa y pueden empeorar la resistencia a la insulina; las hormonas tiroideas y los glucocorticoides también influyen en el metabolismo de la glucosa.
¿Cuál es la importancia de la terapia con insulina en la diabetes tipo 1?
La insulina es la piedra angular del tratamiento para reemplazar la insulina deficiente, controlar la hiperglucemia, prevenir la cetoacidosis y permitir una función metabólica normal.
¿Cuál es el impacto del ejercicio en la captación de glucosa y la sensibilidad a la insulina?
El ejercicio aumenta la translocación de GLUT-4 a la membrana plasmática en el músculo independientemente de la insulina, lo que impulsa la captación de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina (los beneficios persisten con el ejercicio regular).
¿Cuál es el rol del cortisol y las hormonas tiroideas en la gluconeogénesis?
El cortisol y las hormonas tiroideas promueven la descomposición de proteínas y la actividad enzimática de la gluconeogénesis, aumentando la producción hepática de glucosa y contribuyendo a la hiperglucemia cuando ocurre una señalización deficiente de insulina.
¿Cuál es la diferencia entre diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente en términos en inglés?
La diabetes insulinodependiente corresponde a la diabetes tipo 1; la no insulinodependiente corresponde a la diabetes tipo 2 (aunque algunos pacientes con tipo 2 eventualmente requieren insulina).
¿Qué es la resistencia a la insulina?
Una condición en la que las células (especialmente en el músculo, la grasa y el hígado) se vuelven menos sensibles a las señales de la insulina, requiriendo niveles más altos de insulina para mantener la captación y el metabolismo normales de la glucosa.
¿Cómo eleva el glucagón los niveles de glucosa en sangre?
El glucagón actúa principalmente sobre el hígado para estimular la glucogenólisis (descomposición del glucógeno a glucosa) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de fuentes no carbohidratadas), aumentando así la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo.
¿Cuál es el mecanismo de acción principal de la Metformina?
La metformina disminuye principalmente la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis) y, en menor medida, aumenta la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos y reduce la absorción intestinal de glucosa.
Definir poliuria y polidipsia en el contexto de la diabetes.
La poliuria es la micción excesiva, causada por la diuresis osmótica debido a la alta glucosa en la orina. La polidipsia es la sed excesiva, una respuesta compensatoria a la pérdida de líquidos por la poliuria y la deshidratación.
¿Cuál es el rol principal del hígado en la homeostasis de la glucosa durante el ayuno?
El hígado produce glucosa a través de la glucogenólisis (descomposición del glucógeno almacenado) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de fuentes no carbohidratadas) para mantener los niveles de glucosa en sangre.
¿Cuál es la definición de prediabetes?
La prediabetes es una condición donde los niveles de glucosa en sangre son más altos de lo normal, pero no lo suficientemente altos para un diagnóstico de diabetes tipo 2. Indica un riesgo elevado de desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular.
¿Cuál es el mecanismo de acción de los inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de la diabetes?
Los inhibidores de la DPP-4 (ej. sitagliptina, saxagliptina) previenen la degradación de las hormonas incretinas (GLP-1 y GIP) al inhibir la enzima dipeptidil peptidasa-4, lo que aumenta la secreción de insulina post-prandial y reduce los niveles de glucagón.