SHS CM 1 : De la rechercge à la commercialisation du médicament : enjeux ethique et sociaux

Différent sens de médicament

Médicament = Objet pluriel

 Objet matériel et concret : composé de substances spécifiques, doté d’une forme

particulière et de couleurs parfois multiples.

Mais aussi

 Object difficile à définir => multiples identités selon les acteurs :

• Pour le patient = petit objet ingurgité pour soulager ou éviter un symptôme

• Pour le médecin et les professionnels de santé = place centrale dans l’acte

thérapeutique, prescription qui repose sur des connaissances à la fois

médicales, concernant la maladie du patient, mais également

pharmacologiques, qui concernent les mécanismes d’interaction entre les

propriétés du médicament et l’organisme

• Pour l’industrie= un bien qui vise à répondre à un besoin social réel ou

construit

Les identités du médicaments

 Possède une identité technique et industrielle : différentes substances aux

propriétés pharmacologiques, assemblées par un procédé de fabrication.

 Marchandise, produite en masse, distribuée dans des commerces (pharmacies), et

consommée par de nombreux individus.

Définition du médicament

Le médicament est à la fois un bien de santé, une invention technique et une marchandise. Aborder cet enseignement à partir de cet objet, permet d’aborder également les acteurs qu’il rencontre.

Démarche du développement du médicament

Recherche > Brevet > Études pré-clinique > Essais cliniques > Développement industriel

Démarche d’autorisation du médicament

Autorisation de mise sur le marché > Fixation du prix > Taux de remboursement

Démarche de mise à disposition du médicament

Production > Commercialisation

Démarche de la vie du médicament sur le marché

Prescription > Délivrance > Usages > Surveillance

Définition d’une prescription

Prescription = acte central dans la relation de soin.

Définition de pharmacie

Pharmacie : du grec φάρμακον/pharmakôn = le remède et le poison

Caducée : représentation du serpent d'Épidaure et de la coupe

d'Hygie : le serpent déverse son poison dans la coupe qui le

transforme alors en remède.

Science qui s'intéresse à la conception, au mode d'action, à la

préparation et à la dispensation de médicaments.

Actuellement à la croisée de plusieurs disciplines scientifiques : la

biologie, la chimie et la médecine.

Dans le langage courant : pharmacie = l’officine (le lieu où sont

stockés et délivrés les médicaments). Le lieu est placé sous la

responsabilité du pharmacien qui peut être amené à effectuer des Préparations magistrales

Début de la pharmacie (histoire)

Dès 2600 av. J.-C. en Mésopotamie où des textes médicaux,

mêlés à des incantations religieuses, (deux tablettes d'argile

avec des symptômes, des prescriptions et des conseils pour les

combiner).

• Papyrus Ebers de l'Égypte ancienne, écrit autour de 1500 av. J.C. : collection de plus de 800 prescriptions et mentionne plus

de 700 médicaments différents.

• En Grèce antique, Dioscoride écrit son traité De materia medica vers 60 apr. J.-C.

= base scientifique et critique aux

pharmacopoles, droguistes qui fabriquent et vendent leurs

produits chimiques aux médecins

À comprendre ici : histoire de longue durée de la diffusion des

savoirs pharmaceutiques

Plantes médicinales : préparées par des herboristes

Moyen Âge : La fonction de préparation des remèdes se

dissocie des médecins.

Les apothicaires ancêtres des pharmaciens

Au départ ambulant (et souvent assimilés à des charlatans),

• Boutiques au vers la fin du Moyen-Âge

• Nécessité d’encadrer les pratiques

par une règlementation -> Corporation

Charles VIII et les apothicaires

1484/ 15e siècle Charles VIII regroupe les apothicaires et les

épiciers en une seule corporation

Formation de l’apothicaire

Formation de l’apothicaire : exclusivement pratique.

- Apprentissage long de techniques par compagnonnage

(Maîtres apothicaires / apprentis).

- Notions de latin et de grammaire (lecture des formulaires

et les ordonnances des médecins).

- 4 ans d’apprentissage + 3 à 10 ans de compagnonnage +

certificat de bonne vie et mœurs => maîtrise

Encadrement pharmaceutique

À partir du XVIe siècle : délivrance des drogues et des

toxiques par les apothicaires devait être comptabilisée sur un

registre spécial, ancêtre de l’ordonnancier.

• Affaire des poisons (marquise De Brinvilliers empoisonneuse

de son père et de ses frères) : Louis XIV ordonne en 1682,

aux épiciers et apothicaires de tenir en lieu sûr et secret les

minéraux toxiques très employés, comme l’arsenic, le réalgar

et de noter le nom de ceux à qui ils les avaient vendus.

=> Ambivalence des substances.

Illustration du Jean de Renou

Cette oeuvre nous montre la pharmacie de l’époque avec les différents acteurs ( patients, professionnels, …) et les différents lieux (officines, point de ventes…). A travers cette oeuvre nous pouvons voir comment se déroulait la vente de médicament mais également sa production avec la porte entre ouverte situé au milieu de l’œuvre qui peut nous laisser pensait qu’il s’agit de l’endroit ou sont produit les médicament vendue.

Décret de 1777

• Louis XVI instaure le Collège royal de pharmacie

• Apothicaires >>> pharmaciens.

• Exclusivité de la préparation des remèdes.

• Séparation des corporations d'apothicaires et d'épiciers :

monopole de la vente des médicaments aux seuls membres du

Collège royal de pharmacie.

• Pharmacie = branche de la médecine nécessitant des études et des connaissances approfondies.

• Conditionne la vente des drogues jugées dangereuses : celle-ci n’est autorisée qu’après la permission spéciale du Lieutenant de Police représentant du Roi.

Pour résumer :

• Transformation et encadrement de la profession,

• Monopole de vente

• Encadrement des substances jugées dangereuses.

Loi du 21 germinal an XI (11 avril 1803) = début 19e : Régit l'exercice de la pharmacie.

→ Confère notamment aux seuls pharmaciens la possibilité de

vendre des remèdes

→ Encadre leurs pratiques

→ Encadre leur formation

• Possession d'une expertise après un examen organisé par

une faculté ou une école (plus par une trajectoire d'apprenti).

• Organisation de la profession par diverses instances

(Conseil, Académie puis Ordre) jusqu'au milieu du XX siècle

• Lutte contre les « charlatans ».

=> Organisation d’un corps professionnel

Loi du 21 germinal an XI (11 avril 1803) : régulation des pratiques

• Régulation des pratiques

• Transformation de la pharmacopée, (recueil donnant la

liste des remèdes avec leur origine, leur mode de

préparation et leurs effets) => Codex

• Au XIX siècle, le pharmacien n'est plus autorisé à délivrer

que deux sortes de médicaments : ceux que le médecin

ordonne de préparer et dont il décrit la composition

(préparation magistrale), ceux dont la recette est

inscrite dans le Codex (préparation officinale).

• Mise à jour progressive du Codex

• Préparations non inscrites au Codex = « remèdes

secrets »

Remèdes secrets

• Composition non dévoilée

• Fabriqués par toutes sorte de personnes

Décret au milieu du XIXe siècle

« Les remèdes qui auront été reconnus nouveaux et utiles par l’Académie de Médecine, et dont les formules approuvées par le ministère de l’Agriculture conformément à l’avis de cette compagnie, auront été publiées dans son bulletin avec l’assentiment des inventeurs ou possesseurs, cesseront d’être

considérés comme remèdes secrets. Ils pourront être en conséquence vendus librement par les pharmaciens, en attendant que la recette soit insérée dans une nouvelle édition du Codex ».

• Remèdes secrets approuvés = « spécialités »

L’émergence des « spécialités » XIXème siècle

>1850-1860 : la pharmacie s’exerce dans le cadre de l'officine.

• Préparations magistrales - formules ordonnée par les médecins –

• Articles de droguerie,

• Articles d'herboristerie,

• Articles de confiserie

• Remèdes préparés à l'avance et déjà conditionnés pour la vente

Ex: Vésicatoire Albespeyres (révulsif), le Sirop de Digitale du

Docteur Labelonye (cardiotonique), etc…

Développement de la chimie organique XIXème siècle

Identification, caractérisation des éléments chimiques

présents dans les substances organiques

• Possibilité d’isoler, purifier et synthétiser les « principes actifs » (substances chimiques susceptibles de provoquer un effet spécifique dans l’organisme).

• Exemples (ne pas apprendre toute la liste, c’est pour illustrer l’abondance) :quinine (1820), caféine (1821), de la nicotine

(1828)

« La pharmacie nouvelle »

La pharmacie nouvelle serait donc celle de l'analyse, de la purification et de la séparation des matières actives, de l'application des théories de la chimie de Lavoisier.

Âge d’or de l’industrie pharmaceutique : multiplication des spécialités

Années 1880 (donc fin XIXe) : multiplication des spécialités (certaines

fabriquées dans des usines) => inquiète les pharmaciens d'officine

(concurrence les préparations magistrales et les formules du codex)

• Obsession entre les années 1880 et la Seconde Guerre mondiale :

problème des « spécialités » = médicaments « prêts à l'emploi »

• Le pharmacien d'officine stocke et distribue en fonction des

ordonnances

Passage à la production et distribution de masse => multiplication des spécialités.

À titre indicatif (ne pas apprendre par cœur) : Entre 10 000 et 30 000 spécialités selon les sources.

Âge d’or de l’industrie pharmaceutique : Production en masse

Objet d’une production de masse

- de l’officine pharmaceutique devenant société anonyme et lieu de la fabrication d’usine,

Ou

- soit des grandes entreprises de la chimie qui investissent le domaine du médicament pour rapidement le dominer.

De la chimie des colorants au médicament

- De nombreuses firmes se consacrant initialement à la fabrication de colorants vont élargir leur production aux médicaments chimiques.

- Exemple :

- Bayer (fondée en 1863 en Allemagne),

- Société chimique des usines du Rhône (France, création en 1895)

- Ciba (créée en 1884 en Suisse).

- Analogie avec le colorant : formule chimique correspond à une couleur spécifique, on peut considérer qu’un médicament chimique détient un principe actif correspondant à un effet pharmacologique spécifique.

➔ Tournant pour l’exercice de la pharmacie : marchandisation, nouvelles techniques = nouvelle économie qui se dessine

Naissance de la régulation du médicament

« Le pharmacien exerce une profession purement libérale. C'est lui et lui seul qui est le garant de la qualité des médicaments qu'il délivre, et c'est manquer au devoir professionnel que de substituer aux garanties que présentent les préparations exécutées dans son laboratoire, celles de personnes engagées dans une affaire purement commerciale »,

1882 le rapporteur de la commission du Codex.

=> encadrement des pratiques au XIXe siècle MAIS émergence des spécialités et l’industrialisation de la production de médicament change la donne (aucun contrôle sur les produits).

Ici la régulation est contradictoire car les pharmacien sont responsables de médicament qu’ils n’ont pas produits mais seulement vendus…

Décret du 13 juillet 1926

Années 1920 : Pharmaciens industriels : élaborent les procédures de contrôle

→ Mobilisation pour faire admettre une réglementation qui définisse les produits préparés à l'avance et délivrés par l'officine, parmi lesquels se trouvent les spécialités. (décret du 13 juillet 1926)

 Existence des spécialités ne peut plus être remis en cause par les pharmaciens d'officine.

Naissance de la régulation : Année 1930

Années 1930 : la législation relative aux assurances maladie, qui prévoit le remboursement des spécialités sur certaines conditions => reconnaissance légale de ces produits.

Acceptation croissante des spécialités

• produits proposés toujours plus fiables : contrôles au cours de leur fabrication, efforts assurer des caractères identiques quel que soit le lot de fabrication

• souci de la valeur thérapeutique de leurs produits

• Adaptation aux attentes de la clientèle

Naissance de la régulation : Fin des années 1930

propositions de réforme des conditions d’exercice de la pharmacie.

Idée d’organiser la profession en Ordre (cf cours 2) : même discipline, même déontologie e qu’importe le lieu

d’exercice.

Loi du 11 septembre 1941 relative à l'exercice de la pharmacie abroge et remplace la loi du 21 Germinal an

XI.

• Contexte de la Seconde Guerre Mondiale

• Règlemente l’exercice officinal, la vente en gros et restructure l’inspection pharmaceutique.

• Fin de l’herboristerie en tant que profession.

• Révélateur d’une conception « industrialisée » de la pharmacie (fondé sur les conditions de production mais il y a majoritairement des petites entreprises)

• Assure de plus un contrôle rigoureux de la fabrication

• Spécialités ne peuvent être vendues qu’après autorisation (Visa) donné qu’après un examen technique minutieux du produit.

• Visa du ministre de la Santé publique

• Sur proposition du comité technique des spécialités (CTS) (membres de l’académie de médecine, de professeurs aux facultés de médecine et de pharmacie et de praticiens.

• CTS habilité à faire procéder à :

• - des essais et des expertises d’ordre chimique, physique, microbiologique, pharmacologique ou

thérapeutique

• - d’exiger des précisions complémentaires et d’ordonner d’autre essais.

Nouvelles spécialités : montrer un caractère de nouveauté, un intérêt thérapeutique et s’avérer sans danger.

Pour les spécialités anciennes : qu’elles sont sans danger.

Le contrôle ne relève plus des pharmaciens ni des médecins mais d’un comité rattaché au Ministère de la santé (le CTS du Service central de la pharmacie qui dépend du Ministère

Définition du Criblage pharmacologique (Screening)

vérification des propriétés pharmacologiques de milliers de substances synthétisées.

- Fabrication de toute pièce

- Tests en laboratoire

- Identification de propriété

Les essais cliniques et la « médecine des preuves »

Criblage pharmacologique > phases d’études précliniques > phases d’études cliniques = modèle biomédical

Le contrôle de la qualité de la production industrielle des médicaments n’est pas suffisant pour s’assurer qu’il

ne représente pas un danger pour les patients.

XXe siècle : catastrophes pharmaceutiques et solutions

Exemple : Thalidomide (Contergan en Allemagne, non commercialisé en France)

- Médicament fabriqué par la firme ouest-allemande Grünenthal

- utilisé dans les années 1950 comme sédatif et anti-nausée,

- Femmes enceintes : malformations graves (phocomélie) chez les nouveau-nés

- 10'000 et 20'000 naissances à travers le monde

→ Mise en place des systèmes de régulation : évaluation des nouveaux médicaments sur des animaux et des êtres humains

→ Si tout médicament représente un danger potentiel pour le malade, les bénéfices prodigués doivent être

supérieurs aux risques encourus. On parle d’une balance bénéfice/risque favorable. C’est ce système qui fonde l’autorisation de mise sur le marché à partir des années 1960.

Phase pré-clinique

Évaluation sur des modèles animaux, généralement des souris, afin de déterminer la toxicité du produit et confirmer son mécanisme d’action.

Phase clinique (sur l’Homme)

- Phase I : petit nombre de personnes et visent avant tout à évaluer la toxicité de façon à déterminer la dose la mieux adaptée.

- Phase II : plus grand nombre de sujets de façon à obtenir des premiers résultats d’efficacité (d’études contrôlées ou comparatives ) : médicament expérimental vs. un autre traitement ou un placébo (médicament sans principe actif).

Analyse statistique permet de déterminer si le médicament expérimental est supérieur au traitement comparatif. Un principe de « randomisation » est souvent mis en œuvre consistant à attribuer de manière aléatoire les sujets au bras expérimental ou comparatif.

- Phase III : grand nombre de sujets (généralement plusieurs centaines) pour confirmer les preuves d’efficacité et de sécurité.

→ Base de la validation de l’ensemble pour être autorisé sur le marché.

Définition de la « médecine des preuves »

« Utilisation consciencieuse, explicite et judicieuse de la meilleure preuve (donnée) actuelle dans la décision de soin d’un patient ».

Histoire de la médecine des preuves

Petit détour historique : Changement s’opère aux États-Unis au tournant de la seconde guerre mondiale.

→ La randomisation a permis d’intégrer des méthodes statistiques issues de l’agronomie à la méthodologie

des essais cliniques.

• Années 1950 « médicaments miraculeux » (antibiotiques, stéroïdes, psychotropes,…),

• Permettre aux médecins de faire « la différence entre médicaments efficaces et médicaments inutiles » , mais

également « entre différents médicaments dont l’efficacité était avérée, c’est-à-dire entre leurs qualités respectives ».

• Un groupement des rédacteurs de revues et de médecins chercheurs que l’historien Harry Marks a appelé les

« réformateurs thérapeutiques » ont proposé aux médecins « d’utiliser les essais contrôlés randomisés

comme ‘‘étalons de mesure’’ » permettant d’évaluer les affirmations que les firmes pharmaceutiques

avançaient dans leurs publicités.

Fondement statistique des essais randomisés : Ronald Aylmer Fisher

Station agricole expérimentale de Rothamsted (près de Londres) ; comparaison de récoltes de diverses variétés de graines

Proposition : diviser les terrains expérimentaux en bandes étroites « dans lesquelles les graines seraient reparties à l’aide d’un mécanisme basé sur le hasard ».

Cette répartition au hasard= la randomisation : introduite en médecine par les réformateurs car celle-ci « permet de contrer les préférences thérapeutiques des praticiens ».

Elimine les biais + placébo et aux essais en « double aveugle » permet « aux scientifiques de se prémunir à la fois contre « l’enthousiasme des patients » et contre le leur.

=> Forte diffusion du modèle.

Les essai cliniques et la « médecine de la preuves » : Années 1970

Expansion accélérée des essais cliniques =

acceptation des médecins + augmentation de la concurrence + besoin de maîtriser les dépenses de santé.

l’Evidence Based Medicine

Critères essentiels à la conduite d’un essai : multicentrique (réalisés à grande échelle dans plusieurs centres d’essais cliniques), randomisé et inclure un nombre important de patients et sur durée assez longue, et ceci en double aveugle contre un placebo.