SBP2041 - Cours 1

Qu’est-ce que la formulation

Conception et composition des médicaments (dosage from design)

Qu’est-ce que la technologie pharmaceutique

Production de médicaments à grande échelle

Qu’est-ce que la fabrication magistrale

Production de médicaments à petite échelle (compounding)

Qu’est-ce que la biopharmacie?

Compréhension des systèmes corporels et comment un médicament est absorbé après son administration

Quels aspects composent la biopharmacie?

La galénique et la pharmacocinétique

Quel(s) élément(s) du TGI se trouve(nt) dans la catégorie “bouche”?

L’oesophage

Quel(s) élément(s) du TGI se trouve(nt) dans la catégorie “estomac”?

1. Intestin grêle

2. Caecum

3. Colon

4. Rectum

Vrai ou faux? Le rectum fait partie du TGI de la catégorie “anus”?

Faux, le rectum est catégorisé dans l’estomac

Vrai ou faux? Les éléments qui composent le TGI sont des obstacles à l’absorption

Vrai, il faut alors ajuster la molécule de manière à éviter l’élimination et se rendre au sang

Quel élément du TGI a le temps de transit le plus court ?

L’oesophage (10-14s)

Quelle est la fonction primaire des cellules épithéliales qui tapissent l’oesophage?

La fonction primaire est de protéger les tissus sous-jacents (partie inférieure) de l'oesophage contre les abrasions et les irritations dues à la nourriture et aux acides en sécrétant du mucus pour lubrifier les aliments.

Quel est le pH de l’oesophage

5-6

Pourquoi est-il important de boire de l’eau

1. Permettre la désintégration du médicament (250 ml obligatoires)

2. Éviter que l’eau sur les muqueuses (dans le mucus) soit absorbées.

Quel élément du TGI a le pH le plus bas

L’estomac avec un pH de 1 à 3,5 à jeun (augmente en présence de nourriture)

Quelle est la capacité moyenne de l’estomac?

1. 50 ml à jeun

2. 1,5 L avec nourriture

Qu’est-ce qu’incluent les sécrétions gastriques? (4)

1. Acide chlorhydrique (HCl) sécrété par les ¢ pariétales

2. Gastrine

3. Pepsines sécrétées par les ¢ peptidiques

4. Mucus sécrété par la surface muqueuse

Vrai ou faux? La gastrine est un stimulateur de la production d’acide gastrique

Vrai

La stimulation de la gastrine est réalisée par qui/quoi? (3)

1. Peptides

2. Acides aminés

3. Distension de l’estomac avec l’entrée de la nourriture

Vrai ou faux? Les cellules peptidiques sécrètent les pepsinogènes sous forme de pepsines

Faux, c’est les pepsines sous forme de pepsinogènes (précurseur)

Quel est le rôle principal du mucus?

Protéger l’estomac contre l’autodigestion

Quelles sont les fonctions principales de l’estomac? (3)

1. Réservoir temporaire de la nourriture

2. Réduire les aliments ingérer en pâte uniforme et crémeuse (chyme)

3. Réduire le risque d’agents nuisibles d’atteindre l’intestin (induction vomissement)

Vrai ou faux? l’action du pH acide et les enzymes sont responsables de la production du chyme (nourriture digérée)

Vrai

Vrai ou faux? L’estomac est responsable de la libération continue de la nourriture vers le duodénum

Faux, l’estomac est responsable de la libération contrôlée de la nourriture stockée vers le duodénum

Quel élément du TGI a la plus grande surface?

L’intestin grêle (200m² terrain de tennis) avec une longueur de 4-5 mètres.

Qu’est-ce qui caractérise que l’intestin grêle a une énorme surface de contact?

La présence de villosités et microvillosités augmente la surface de contact de 600x

Quel organe est principalement responsable de l’absorption?

L’intestin grêle

Quels sont les 3 segments de l’intestin grêle (avec leurs dimensions)

1. Duodénum (20-30 cm)

2. Jéjunum (3 m)

3. Iléum (3 m)

Vrai ou faux? Le duodénum a un pH plus faible que les autres parties de l’intestin grêle

Vrai, il a un pH légèrement plus acide à cause du contact direct avec l’estomac

Quelles sont les 2 principales fonctions de l’intestin grêle?

1. Digestion (débutée dans l’estomac et terminée dans l’intestin grêle)

2. Absorption des nutriments et médicaments

Quel élément du TGI a le temps de résidence le plus long?

Le colon

1. Transit 39h (20-30 ans)

2. Transit 66h (74-85 ans)

Quel est le temps de transit dans l’intestin grêle?

1. 3h30 (20-30 ans)

2. 4h30 (74-85 ans)

Quelle est la longueur du colon?

1,5 mètres

Vrai ou faux? La présence de microvillosités et de cryptes au niveau du colon augmente son absorption et sa surface de contact d’environ 10-15 fois

Faux, la surface d’absorption est moins importante, tout le reste est vrai

Quelles sont les 2 fonctions principales du colon?

1. Absorption des ions Na+, Cl- et de l’eau en échange des ions HCO3- et K+ (homéostasie)

2. Entreposage et compaction des fèces

Pourquoi est-il important de tenir en compte le pH?

Car le pH influence l’ionisation, ce qui impact la solubilité et la perméabilité membranaire

Quel(s) éléments du TGI ont le pH le plus élevé?

1. Intestin grêle (6 à 7,5) - duodénum et iléum

2. Colon :

   1. Caecum (6-6,5)

   2. Partie distale (7-7,5)

Quel élément du TGI contient la plus grande colonisation de bactéries ?

Colon : 10² bactéries/g de contenu

Quel est l’impact de la présence de bactéries au niveau du TGI?

Au niveau du colon, les bactéries sont responsables de différentes réactions métaboliques:

1. Hydrolyse des esters en acides gras

2. Dégradation des polysaccharides en acides gras de petites chaînes qui diminuent le pH et entraîne la production de gaz (H, CO2 et CH4)

Quels sont les 4 types de transports membranaires?

1. Diffusion passive

2. Transport actif

   1. Influx et efflux (contre le gradient)

3. Paracellulaire (à travers les ¢ via les jonctions serrées)

4. Endocytose

Quel mécanisme d’absorption est le plus probablement impliqué ?

1. MM 400 g/mol

2. LogP = 3 (liposoluble)

3. Bonne solubilité

4. Absorption non-saturable

Diffusion passive

Quel mécanisme d’absorption est le plus probablement impliqué?

La diffusion passive est toujours là, même si le transport actif est saturé

Quel mécanisme d’absorption est le plus probablement impliqué?

1. MM 182 g/mol

2. LogP -2,54 (hydrosoluble)

3. Très soluble

4. Absorption non-saturable

Paracellulaire

Quel mécanisme d’absorption est le plus probablement impliqué?

Quelles sont les barrières à l’absorption? (4)

1. Solubilité

2. Stabilité chimique (température)

3. Perméabilité

4. Métabolisme pré-systémique

Vrai ou faux? La forme pharmaceutique en solution n’a aucune barrière à l’absorption

Vrai

Quelle barrière peut limiter la suspension a être absorbée?

La dissolution

Quelle(s) barrière(s) peuvent limiter l’absorption d’un comprimé?

1. Désintégration

2. Dissolution

Vrai ou faux? Une molécule a la possibilité de ne pas être limitée

Vrai

Quelques cas de figure (diapo 29)

Reconnaître l’équation de Fick et savoir que veulent dire ses variables

A et h sont des constantes pour l’intestin humain et D dépendra de chaque médicament

La concentration intestinale (Cint) est généralement très supérieure à celle de la circulation sanguine, donc ΔC = Cint

Vrai ou faux? Fick dit que la vitesse de diffusion/absorption est indirectement proportionnelle à la différence de concentration entre les deux côtés de la membrane

Faux, la vitesse de diffusion/absorption est directement proportionnelle à la différence de concentrations

Pour quelle membrane l’équation de Fick s’applique-t-elle?

La membrane intestinale

Vrai ou faux? L’équation de Fick peut s’appliquer à n’importe quel type de transport membranaire

Faux, seulement à la diffusion passive d’un médicament/soluté à travers la membrane intestinale

Vrai ou faux? Dans le cas où ΔC = Cint, l’équation de Fick peut être simplifiée

Vrai

Vrai ou faux? Un médicament qui n’est pas absorbé n’est pas un médicament

Vrai

Être à l’aise avec la loi de Noyes et Whitney

Quel est le principe d’utiliser la loi de Fick par Noyes et Whitney?

Pour expliquer la dissolution d’un composé avec le modèle d’une particule enveloppée d’une couche stationnaire d’eau

Où est-ce que l’ionisation est importante ?

Dans la couche stationnaire

Vrai ou faux? La couche stationnaire de diffusion est un micro-environnement contrôlé par le vrac de la solution

Faux, la couche stationnaire est contrôlée par la particule

Si on tente de dissoudre un sel, où se retrouvera-t-il?

Dans la couche de diffusion

Si on tente de dissoudre la forme non-ionisée, où se retrouvera-t-elle?

Dans la couche de diffusion

Vrai ou faux? Il est possible d’obtenir une concentration sanguine (Cs) plus élevée en utilisant un sel plutôt qu’une forme non-ionisée

Vrai

Vrai ou faux? En utilisant un sel plutôt qu’une forme non-ionisée, la vitesse de dissolution sera augmentée

Vrai, en utilisant un sel, on augmente la concentration sanguine (Cs) et donc on augmente la vitesse de dissolution

Vrai ou faux? La solubilité est une propriété intrinsèque qui dépend du pH ùPour quel

Vrai

Vrai ou faux? Pour un couple acide/base conjuguée, le ratio acide/base est contrôlé par le pH de la solution vrac

Vrai

Vrai ou faux? Une base sera ionisée en milieu basique et un acide sera non-ionisée en milieu acide

Base sera non-ionisée en milieu basique !

Vrai ou faux? C’est la forme initiale de la particule qui contrôle l’état d’ionisation du médicament dissous

Faux, c’est le pH qui contrôle l’état d’ionisation

Vrai ou faux? Un médicament qui n’est pas dissous peut quand même être absorbé

Faux, un médicament qui n’est pas dissous ne peut pas être absorbé

Comment augmenter la vitesse de dissolution?

1. Utiliser un sel plutôt que la forme non-ionisée

2. Réduire la taille (surface) = 10 particules de 1 cm sont beaucoup plus rapide à dissoudre qu’une grosse particule de 10 cm

3. Utiliser un autre polymorphe, une forme amorphe ou un solvate qui aura une énergie de liaison plus faible (si bris plus facile, alors la dissolution est plus rapide)

Vrai ou faux? En augmentant la vitesse de dissolution, on augmente également la solubilité totale

Faux, la solubilité dépend du pH de la solution et non de tous les composés qui augmentent la vitesse de dissolution (sel, petite taille, énergie de liaison plus faible, etc…)

Vrai ou faux? Une fois dans le vrac de la solution (lumière intestinale), une molécule ne se rappelle pas si autrefois elle était un sel, une molécule non-ionisée, une petite ou une grosse particule ou encore une forme polymorphique particulière

Vrai

Vrai ou faux? La vitesse de dissolution augmente avec la taille des particules

Faux, ça diminue

Vrai ou faux? La vitesse de dissolution augmente avec la surface spécifique

Vrai

Vrai ou faux? La solubilité totale augmente avec la surface spécifique

Faux, la solubilité est influencée seulement par le pH de la solution

Vrai ou faux? Le passage transmembranaire est plus rapide pour les plus petites particules que les plus grosses

Vrai

La vitesse de dissolution à pH 2 est plus rapide pour la forme sodique du Naproxen que pour sa forme acide.

Leuqle des énoncés est vrai :

1. En utilisant le sel, on diminue la concentration dans la couche de diffusion et la solubilité totale;

2. En utilisant le sel, on diminue la concentration dans la couche de diffusion; la solubilité totale à pH 2 est identique que l’on administre le sel ou le forme non-ionisée;

3. En utilisant le sel, on augmente la concentration dans la couche de diffusion et la solubilité totale;

4. En utilisant le sel, on augmente la concentration dans la couche de diffusion; la solubilité totale à pH 2 est identique pour les deux formes

Énoncé #4

La solubilité de la morphine (amine tertiaire) est plus grande à pH 2 qu’à pH 7

Lequel des énoncés suivants est vrai :

1. La forme ionisée est favorisée à pH 2, augmentant la solubilité totale;

2. La forme non-ionisée est favorisée à pH 2, augmentant la solubilité totale;

3. La forme ionisée est favorisée à pH 2, mais pas la solubilité totale ne change pas;

4. La forme non-ionisée est favorisée à pH 2, mais pas la solubilité totale ne change pas

Énoncé #1

Les médicaments peuvent exister sous différentes formes cristallines (polymorphes, amorphes et solvates)

Lequel des énoncés suivants est vrai :

1. Ceci n’a aucun impact sur la vitesse de dissolution ou la solubilité;

2. Plus l’énergie nécessaire pour briser la structure cristalline est petite, plus la substance se dissoudra vite; la solubilité totale n’est pas affectée;

3. Seuls les solvates peuvent affecter la vitesse de dissolution et la solubilité, mais l’effet est imprévisible;

4. Plus l’énergie nécessaire pour briser la structure cristalline est petite, plus grande sera la vitesse de dissolution et la solubilité totale

Énoncé #2

La forme ionisée d’une molécule est plus soluble, mais traverse moins bien la membrane intestinale

Lequel des énoncés suivants est vrai :

1. La fraction ionisée d’un acide faible sera moins élevée à pH 5 qu’à pH 8;

2. La fraction ionisée d’un acide faible sera plus élevée à pH 5 qu’à pH 8;

3. La fraction ionisée d’un acide faible n’est pas affectée par le pH;

4. L’absorption d’un acide faible a lieu principalement dans l’estomac car le pH y est le plus acide

Énoncé #1

Vrai ou faux? Le nombre d’étapes requis pour dissoudre le médicament dans les fluides intestinaux varie avec la forme pharmaceutique

Vrai

Comprendre le schéma

Vrai ou faux? La solution est toujours meilleure que la suspension

Faux, dans le cas où la solution précipite, la suspension est à prioriser

Quelle est la forme pharmaceutique qui présente le médicament sous sa forme la plus disponible?

Solution aqueuse

Vrai ou faux? Pour faire une solution aqueuse, la dose du médicament n’a qu’à être soluble dans l’eau

Faux, elle doit également être stable dans l’eau ainsi que soluble

Vrai ou faux? La composition et le pH du TGI peuvent faire précipiter le médicament, ce qui altère sa biodisponibilité

Vrai

Quel est le rôle des surfactants, des cosolvants et des complexes d’inclusion?

Augmenter la solubilité

Vrai ou faux? La suspension bien formulée devient la forme permettant d’obtenir la meilleure dissolution lorsque la solubilité d’un médicament ne permet pas de préparer une solution

Vrai

Quels sont les 3 choses desquels il faut tenir compte dans les suspensions aqueuses?

1. Stabilité chimique

2. Stabilité physique

3. Uniformité du contenu

Quelles sont les composantes des capsules liquides ?

1. Gélatine

2. Actif dissous

3. Véhicule liquide huileux

Expliquer brièvement le processus d’absorption des lipides

1. Lipides subissent émusification et deviennent des micelles de grande taille

2. Les micelles subissent la micellisation pour devenir plus petites

3. Les micelles de petites tailles sont soit excrétées OU absorbées par diffusion/transport

Pourquoi ne pas disperser un médicament peu soluble et lipophile dans un véhicule lipidique?

Si la molécule est lipophile est transportée dans un véhicule lipophile, la molécule aura tendance à rester dans le véhicule (confort) et ne sera pas absorbée

Importances sur les capsules liquides

Importances sur les capsules liquides traditionnelles (gélatine dure)

Comprendre que la présence de particules hydrophiles permettent d’augmenter la vitesse de dissolution du médicament en gelule

Expliquer brièvement le processus de l’absorption des comprimés

1. Le comprimé subit une désintégration (et peut-être une désagrégation) pour être en plus petites particules

2. Ces petites particules sont dissoutes pour soit être éliminées ou absorbées par diffusion ou transport

Vrai ou faux? La compression n’au aucun effet sur la surface de contact

Faux, la compression réduit considérablement la surface de contact

Quel est le rôle des désintégrants?

Faciliter l’étape de désintégration du comprimé en particules

Vrai ou faux? Il n’est pas nécessaire de considérer l’utilisation d’un sel dans les médicaments à l’état solide

Faux, il est nécessaire de considérer :

1. la taille des particules

2. la forme cristalline

3. l’utilisation des sels

Importances des comprimés enrobés

Vrai ou faux? Le lansoprazole est une molécule très instable, surtout en pH basique

Faux, elle est instable surtout en milieu où le pH est acide