3: Excitatie-contractiekoppeling

slide

Elektrische signaal is een call to action voor de spieren.

Het is signaal om contractie uit te lokken.

-

Dan moet excitatie-contractie koppeling gebeuren:

Op de axcitatie moet een contractie volgen.

hoe gebeurt excitatie contractiekoppeling in skeletspier?

• AP wordt voortgeleid over hele spiercel

• daar wwaar T tubuli in buurt zijn van SR is er een elektrische schakelar: DHPR (dihydropiridine ) receptor.

• DHPR = L type spanafh Ca2+ kanaal en wordt geactiveerd door depol van AP.

• DHPR zorgt dan dat in membraan van SR een ionenkanaal opengaat: de ryanodine receptor (RyR1).

• openen RyR1 zorgt voor Ca2+ vrijzetting en zo activatie van dwarsbrugcyclus.

wat is een triade?

1 T tubulus die met 2 uiteinden van SR reageert

in groepjes van hoeveel liggen DHPR en RyR1?

groepjes van 4

slide

Het spanningsafh Ca2+ is essentieel voor activere Ryr1 en moeten dus dicht in elkaars buurt zijn.

Daarom versch types proteïnen die belangirj zijn voor de stabiliteit van het product.

———

Er zijn versch vormen van spierzwakte die erop neerkomen dat de funtionele interactie tussen Ryr1 receptoren in de SR membraan en DHPR ionenkanalen in de PM verstoord s.

Het is dus belangr dat deze structuur bestaat EN stabiel is.

——

Hoe zorgt de DHPR voor activeren van RyR1?

Zie volgende slide

wat zie je hier

We zien de relatie tussen de contractiekracht en een L-type Ca2+ stroom in een skeletspier.

Het gaat dus over de activiteit van het ionenkanaal in de PM (het L-type Ca2+ kanaal - DHPR).

We zien dus de relatie tussen de membraanpot en dan ofwel de membraanstroom, of bovenaan de contractiekracht.

Het is dus een mix tussen een stroomspanningrelatie en een krachtspanningsrelatie.

—

We zien dat bij een heel negatieve membraanpot (negatiever dan -40mV) er geen L-type ca2+ stroom is en ook geen cotractiekracht.

= logisch want membraanpot is gehyperpol, de L-type Ca2+ kanalen zijn dicht.

De activatie van de Ca2+ kanalen is nodig om een contractie uit te lokken.

—

Vanaf moment dat de membraanpotentiaal gedepol wordt (dus vanaf moment dat er membraanpot openen), zie je ook kracht ontwikkeling.

Activiteit van het spanafh Ca2+ kanaal is dus nodig om contractie uit te lokken.

Hoe sterker je de membraanpot depol, hoe meer spanafh Ca2+ kanalen geactiveerd zijn en hoe hoger de contractiekracht.

Hoe meer Ca2+ kanalen actief zijn, hoe groter de contractiekracht.

—

Als we nog verder door depol (neem bv tot een potentiaal van +75mV), zien we dat er bijna geen Ca2+ instroom is.

De kanalen zijn wel actief maar er is geen Ca2+ instroom, omdat je heel dicht bij de evenwichtspot voor Ca2+ zit.

We zien echter wel dat we nog steeds max kractontwikkeling hebben.

—

We zien dus dat in skeletspiercellen de contractie afh is van activiteit van L-type Ca2+ kanaal, maar NIET van Ca2+ influx.

De Ca2+ INFLUX DOORHEEN HET SPANAFH CA2+ KANAAL IS DUS NIET ZO BELANGRIJK.

Wat wel van belang is, is dat de cel depol en dat het L-type Ca2+ kanaal GEACTIVEERDa wordt.

hoe activeert DHPR RyR1?

Figuur toont aan dat interactie tussen spanafh Ca2+ kanaal (DHPR) in PM en RyR1 in membraan van SR een fysieke interactie is.

Er is een proteïne-proteïne interactie waarbij de spanningssensor (+Z) in het spanafh Ca2+ kanaal beweegt oiv de depol (het is een conformatieverandering die het kanaal opent) en dat zorgt ervoor dat ‘een kurk’ getrokken wordt uit de Ryr1 receptor.

slide

wat is verschil bij hartspiercellen in de krachtspanningsrelatie ivm skeletspiercellen?

Bij de hartspier zijn de curves met elkaar gespiegeld.

Bij de skeletspiercel zagen we al dat er enkele een depol nodig is om max contractie uit te lokken.

In de hartspiercel is er WEL een elatie tussen Ca2+ influx en krachtontwikkeling.

—

In hartspiercel is mechanisme voor excitatie contractie koppeling dus helemaal anders dan in de skeletpiercel:

In hartspiercel is Ca2+ influx (via het L–type Ca2+ kanaal) de DOSISAFHANKELIJKE trigger voor de contractie.In hartspiercel is

wat zie je hier

In ded grafiek zie je dat de amplitude Ca2+ influx sterk gecorreleerd is met de krachtontwikkeling.

Bij een neg membraanpot zijn L-type Ca2+ gesloten en is er GEEN krachtontwikkeling.

Bij een depol krijgen we Ca2+ instroom en ook contractiekracht.

Als we nog meer depol, gaan er nog meer Ca2+ kanalen open en hebben we nog meer contractiekracht.

—

Als we NOG verder depol, zullen er nog meer spanafh Ca2+ kanalen opengaan, maar wordt de Ca2+ influx kleiner, omdat je steeds dichter komt bij de evenwichtpot voor Ca2+.

We zien dus na een tijdje minder Ca2+ instroom en dus ook minder contractiekracht.

De Ca2+ instroom via het L-type Ca2+ kanaal is essentieel voor het mechanisme van excitatie contractie koppeling.

hoe gebeurt excitatie contractie koppeling in hartspiercel?

We hebben hier ook de T-tubuli en het web van SR met dan subcellulaire localisaties waar de uiteinden / membranen heel dicht bij elkaar in de buurt komen.

Belangrijk dat deze structuur bestaat en in stand gehouden wordt en dat deze stabiel is!!

—

Verschil met skeletspiercellen:

Manier waarop het L-type Ca+ kanaal interageert met de Ryanodine receptor.

In de hartspier is deze interactie NIET fysiek.

Er is dus GEEN proteïne-proteïne interactie.

Hier hebben we interactie via Ca2+.

We hebben nl een ander type van ryanodine receptor:

De ryanodine receptor type 2.

We hebben ook een ander type van L-type Ca2+ kanaal: CaV1.2 (alfa 1c – cardiac).

—

Hier is de Ca2+ influx via het L-type Ca2+ kanaal de trigger voor activatie van de RyR2.

De RyR2 is een Ca2+ geactiveerd Ca2+ release kanaal.

(CICR: Ca2+ induced Ca2+ release).

—

Dan is er Ca2+ vrijzetting uit SR en die Ca2+ vrijzetting activeert de dwarsbeugcyclus (vi die troponine C enzo).

verschil interactie L type ca kanaal in skelet en hartspier

Bij skeletspiercel is de interactie tussen L-type Ca2+ kanaal en RyR1 FYSIEK.

Er is een proteïne-proteïne interactie.

In de hartspiercel is er GEEN FYSIEKE interactie en gebeurt de interactie door Ca2+ influx doorheen het L-type Ca2+ kanaal wat dan de RyR2 activeert.

lees dit goed

Heeft bekng voor bv in een labo situatie wanneer je een skeletspiercel isoleert en in fysiologische omstandigheden brengt.

Je kunt deze nog steeds met een elektrische stimulatie activeren.

Die elektrische stimulatie is ONAFHANKELIJK van feit of er Ca2+ zit in de extracell vloeistof.

Dat is nl niet nodig bij de skeletspier.

Je hebt enkel een elektrische prikkel nodig.

In de hartspiercel is extracell Ca2+ noodzakelijk.

Zonder extracell Ca2+ heb je GEEN contracties.

(De RyR2 gaat dan niet open).

Als je geen extracell Ca2+ hebt, heb je GEEN contractie.

—

De opbouw is mega belangrijk, want is net zoals een synaps:

De L-type Ca2+ kanalen moeten op exact de juiste plek in de PM aanw zijn.

De Ca2+ influx moet nl exact daar gebeuren waar de RyR2 aanw is.

Omgekeerd moet ook de RyR2 exact op die plaats zitten waar Ca2+ kanaal zijn Ca2+ zal laten instromen.

Zo kan er een efficiënte koppeling zijn van depol en contractie.

Op die manier krijg je een efficiënte stijing van intracell Ca2+ zodat de spier in zijn geheel efficiënt samentrekt.

-

Er zijn ook hier erfelijke vormen van hartfalen (= hart is niet sterk genoeg om bloed rond te pompen).

De contractie van de hartspier is niet sterk genoeg.

Één oorzaak van hartfalen is de architectuur van het SR en de T-tubulus die verstoord is

•bv in context van een hartinfarct wanneer door ischemie een deel van de hartspier afsterft en andere cellen beschadigd raken.

Een deel van die beschadiging is dan de architectuur van SR en T-tubulus die verstoord wordt.

Hoe verschilt de architectuur qua interactie tussen T-tubuli en SR bij hartspier van skeletspier?

In de hartspiercel is deze arhitectuur gelijkaardig als die in de skeletspiercel, maar allemaal op veel keinere schaal.

De hartspiercellen zijn dan ook veel kleiner dan skeletspiercellen.

De T-tubuli zijn veel minder uitgesproeken en ook de interactiesites tussen SR en T-tubuli:

Deze worden hier DIADES genoemd, omdat we hier typisch 1 T-tubuli hebben en dan 1 uiteinde van SR die met elkaar interageren.

welke types RyR en waar zijn ze?

welke heeft hoogste affiniteit voor Ca2+?

• RyR1: skeletspieren

• RyR2: hartspier → hoogste affiniteit voor ca

• RyR3: in epitheel, hersenen, gladde spiercellen, endotheel

hoe gebeurt relaxatie in hartspiercel?

Dus door de AP krijgen we een stijging van de intracell Ca2+ conc.

Deze trigeerd dan de activiteit van de dwarsbrugcyclus.

Door activiteit van de dwarsbrugcyclus ontstaat er kracht ontwikkeling.

—

De spier moet echter ook weel relaxeren.

Zeker in het hart is dit belangrijk:

Na elke contractie mot de hartspiercel snel weer contraheren om klaar te zijn voor de volgende hartslag.

Het is een zak met bloed ide contraheert en dan moet hij weer relaxeren zodat hij weer gevuld kan worden met bloed.

—

Deze relaxatiefase is niet meer dan Ca2+ die uit de cel gepompt wordt.

(Eigenlijk Ca2+ dat verwijderd wordt uit het cytoplasma).

Er wordt een groot deel Ca2+ gepompt naar het SR en ook een groot deel wordt naar buiten getransporteerd.

Dit gebeurt via de PMCA pomp en de Na+/Ca2+ exchanger (NCX).

Belangrijk verschil tussen relaxatie de hartspiercel en skeletspiercel:

In de skeletsier is de relacxatie bijna volledig afhankelijk van SERCA pomp activiteit.

SERCA zal bijna alle Ca2+ die vrijgezet werd door de RyR1 terug naar SR pompen.

—

In hartspier hebben we meer een mix, waarbij ongeveer 25% van cytoplasma Ca2+ verwijderd wuit uit cytoplasma via de Na+/Ca2+ (NCX) exchanger NAAR BUITEN.

Het is natuurlijk belangrijk voor contracties dat het SR sterk gevuld is, maar als bij elke contractie een kwart van de Ca2+ verloren gaat via de NCX, moet dit steeds herult worden.

Daarom is ook de Ca2+ influx bij hartspiercellen enorm belangrijk.

Bij skeletspiercellen is dit veel minder, omdat daar meer dan 90% van het CA2+ dat werd vrijgezet doo het SR gerecycleerd wordt naar het SR.

Het mechanisme voor relaxatie is hier bijna volledig de SERCa pomp.

hoe kan AZS contractieKRACHT verhogen en relaxatie?

door adrenergie stimulatie van bèta1 receptoren.

• de stimulatie activeert Gs G proteïne

• stimulatie adenylaatcyclase en cAMP

• PKA wordt geactiveerd

PKA heeft verschillende targets:

• L type Ca2+ → meer actief nu

• RyR → meer actief nu

• PLB

• Troponine-I

we kunnen zo meer Ca2+ influx en Ca2+ release krijgen.

—

als het hartritme verhoogt, zal de spier ook sneller terug moeten relaxeren, want de volgende hartslag zal er sneller aankomen.

• De snelheid van relaxatie wrdt bepaald door activiteit van de SERCa pomp.

  De SERCa pomp wordt gerguleerd door phospholamban (PLB).

PLB is een inhibitor van de SERCa pomp.

Waneer het PLB gefosforyleerd is, is de SERCa pomp MEER actief, waardoor sneller Ca2+ vanuit het cytoplasma naar het SR wordt gepompt en dus de spiercel ook sneller relaxeert onder bèta adrenerge stimulatie.

—

We krijgen ook troponine I fosforylatie (inhibitory troponine), want dan de Ca2+ gevoeligheid van de dwarsbrugcyclus verandert.

verschil hartritme stoornis en hartfalen?

Hartritme stoornis:

•Komt plots

•Kun je van sterven

•Moet je defibrilleren om te helpen

Hartfalen:

•Heel chronisch

•Hart contraheert niet sterk genoeg om bloed te laten circuleren doorheen het lichaam.

(Vaak krijg je dan extremiteiten zoals vingers en voeten die opzwellen omdat vocht achterlbijft omdat de circulatie niet goed is, ook water op de longen (longontsteking)).

•Bij hartfalen krijg je chronisch een te lage contractie van de hartspier.

willen we bij hartfalen dan contractiefrequentie of contractiekracht verhogen?

hoe doen we dat?

We willen bij hartfalen dus de contractieKRACHT verhogen.

Dit kunnen we doen bèta-receptor agonisten te geven en dus door sympatisch zenuwstelsel te stimuleren.

wat is nadeel van gebruik van catecholamines, bèta receptor agonisten, en wat is een alternatief?

Het sympatisch zenuwstelsel zorgt ook voor verhhoging bloeddruk, regelt activiteit nieren…

Het is dus vaak een contraproductieve manier om iemand op deze manier te helpen met hartfalen.

—

Wat wordt dan wel gedaan?

Fosfodiesterase inhibitoren geven.

Fosfodiesterases breken cAMP af.

Als je dus een fosfodiesterase inhibitor geeft, rem je de afbraak van cAMP.

Daardoor is het cAMP gehalte in de hartspiercellen hoger.

Ook Ca2+sensitizers:

Het zijn stoffen die NIET ingrijpen in het mechanisme van excitatie contractie koppeling en de cAMP signaaltransductiecascade (want heeft ook risico’s, komt nl in veel versch celtypes voor).

Ca2+ sensitizers spelen in op de Ca2+ gevoeligheid van het sarcomeer (dus van de dwarsbrugcyclus).

Zo wordt de Ca2+ gevoeligheid van de dwarsbrugcyclus verhoogd en kunnen meer myosinehoofdjes geactiveerd worden bij stijging van intracell Ca2+ en op die manier dus ook een sterkere contractiekracht.

slide

We hebben al MLCK en MLCP gezien.

Enkel in gefosforyleerde toestand kan het myosinehoofdje deelnemen aan de dwarsbrugcyclus.

Bij elke vorm van contracti ein de glade spiercel is dus en zzkere fractie van gefosforyleerde myosinehoofdje betrokken.

———

Diversiteit bij de gladde spiercellen is hoe de fosforlyatie van de myosinehoofdjes gestimuleerd wordt.

Niet enkel meer de stijging van intracel Ca2+ (eoals in skelet en hartspier) is de essentie, maar wel de fosforylatie van de myosinehoofjes.

-

Stijging van intracell Ca2+ kan myosinehoofdjes doen fosforyleren: Va2+ calmoduline complex en zo dan activatie van de kinase activiteit.

De kinase activtieit kan ook dor signaaltransductiecascades rechtstreek sgestimuleerd worden ZONDER een verandering in de Ca2+ conc.

De relatieve activiteit van het kinase / fosfatase oiv een signaaltransudctiecascade is heirbij belnagrijk.

-

Hierdoor hebben we in gladde spiercellen een hele grote diversiteit aan mechanismen voor de contractie en relaxatie.

———

In principe heb je GEEN controle over gladde spiercellen.

Ze staan onder controle van AZS.

Op die manier kan AZS een hele reeks van NT’s gebruiken om de aciviteit van de gladde spiercellen te reguleren.

j of f: in hart en skelet spier in contractie strikt gekoppeld met AP

juist

j of f: in gladde spiercellen is contractie strikt gekoppeld met AP

fout:

contractie is niet noodzakelijk gekoppeld met een verandering in de membraanpotentiaal

Gladde spiecellen zijn niet noodzakelijk elektrisch actief, er zijn niet noodzakelijk AP’s in te vinden.

Er worden ook contracties uitgelokt zonder een verandering in de membraanpot.

DE AP IS NIET NOODZAKELIJK ALTIJD DE TRIGGER VOOR DE CONTRACTIE.

Er kan ook bv een NT rechtstreeks een contractie uitlokken ZONDER een verandering in membraanpot.

meestal wordt een contractie van gladde spiercel geïnitieerd door…

NT

(niet altijd: soms sponatane contracties met autonome activiteit zoals de SA knoop cellen), soms reactie op membraan uitrekkig (mechanische stimulus)…)

j of f:Bij skelet en hartspiercel hebben we GEEN contractie zonder stijging van inrtacell Ca2+.

juist

wat wordt er bedoeld met ‘In een gladde spiercel kan dat wel.

Je kunt er schijnbaar Ca2+ onafhankelijke contracties hebben.’

SCHIJNBAAR, want de contractie is eigenlijk altijd Ca2+ afhankelijk, maar het is de Ca2+ gevoeligheid van het sarcomeer (contractiel apparaat) dat kan veranderen.

Door dus de activiteit van het kinase of fosfatase te verlagen / verhogen kan bij eenzelfde Ca2+ conc (er is immers een basaal Ca2+ level in de cel waarbij je een zekere kinase activiteit hebt en er is ook altijd een zeker fosfatase activiteit) de contractie verhogen of verlagen zonder dat er een contractie ontstaan zonder dat er een verandering in de Ca2+ conc moet gebeuren.

welk evenwicht bepaald bij gladde spiercellen vnl de contractie?

tussen MLCK en MLCP

Als het kinase het meest actief is, zijn er meer gefosforyleerde myosinehofdjes en gaan we meer richting contractie.

Wanneer het fosfatase het meest actief is, gaan we richting relaxatie, omdat er minder gefosforyleerde hoofdjes zijn.

lees goed

GLADDE SPIERCEL CONTRACTIE IS HEEL TRAAG

De effecten, contracties, krachtontwikkeling… zijn traag in een gladde spiercel.

—

Bij skelet en hartspiercel gaat het snel.

Het is een kwestie van tientallen ms voor de contractie om zich te kunnen ontwikkelen en om een max contractiekracht te krijgen.

Bij gladde spiercellen kunnen dit effecten zijn die minuten, uren… nodig hebben om zicht volledig te ontwikkelen.

Je hebt dan een complexe signaaltransductiecascade nodig in de cel om de contractiele status te veranderen.

De stijging van intracell Ca2+ is in hart en skeletspiercel simpel:

Aktijd L-type afh Ca2+ kanaal.

In gladde spiercel daarentegen hebben we een hele diversiteit van verschillende types van Ca2+ influx kanalen die je in ons lichaamvindt.

geef vb’en

ROC channels:

•Receptor operated Ca2+ channels.

•Ze worden geactiveerd na de activator van een receptor door een agonist.

SOC channels:

•Store operated Ca2+ entry

•Ca2+ influx nadat Ca2+ is vrijgezet uit het SR.

We hadden het lang geleden ook over T-cellen: hier hadden we een stijging van het intracell Ca2+ via Orai en STIM. Ditzelfde mechanisme hebben we ook in gladde spiercellen en is dus belangrijk / verantwoordelijk voor store operated Ca2+ entry en op die manier een verandering van de •intracell Ca2+ conc als reactie op het vrijzetten van Ca2/+.

juist of fout: De stijging van de intracell Ca2+ conc in de gladde spiercel zal BIJNA altijd een contractie triggeren.

juist:

Ca2+ is immers via Calmoduline rechtstreeks de activator van het MLCK.

Zo worden er hoofdje gefosforyleerd en zal er contractie ontstaan.

lees goed

Samen met de kinase ativiteit is er in de gladde spiercellen ook fosfatase activiteit.

Zo krijg je een dtynamisch evenwicht tussen fosforylatie en defosofrylate.

Wanneer dan de intracell Ca2+ stijgt, krijg je meer kinase activiteit en dus meer hoofdjes worden gefosforyleerd ondanks het feit dat er de hele tijd ook een deel gedefosforyleerd worden.

Als samen met de stijging van de intracel Ca2+ conc ook de fosfatase activiteit stijgt, kan het zijn dat je een stijging van intracell Ca2+ krijgt ZONDER een contractie.

Dit doordat de stijging van de fosfatase activiteit de stijging van de kinase activiteit teniet doet.

Welke rol speelt depol in het induceren van een contractie in een gladde spiercel?

In een skelet en hartspier cel depolariseerd de cel en is de depol ook nodig.

De AP is nodig om het spanafh Ca2+ kanaal te activeren.

IN EEN SKELET EN HARTSPIERCEL ZIJN DE CONTRACTIES DUS DEPOL AFHANKELIJK.

AP’S ZIJN DE ESSENTIËLE INITIELE TRIGGER.

—

Dit is in gladde spiercellen niet noodzakelijk zo.

‘Depol afhakelijk’ heeft te maken met welk type van kanaal zal zorgen voor de stijging van intracell Ca2+.

•Als dit kanaal een L-type Ca2+ kanaal is, zal naturlijk de contrctie WEL depol afhankelijk (dus spanningsafhankelijk)

•Er zijn echter ook gladde spiercellen waar deze L-typen niet voorkomen en waar stijging van intracell Ca2+ afh is van NIET-spanningsafh Ca2+ kanalen (zoals ROC en SOC kanalen).

De Ca22+ influx doorheen deze kanalen wordt dan enkel bepaald door de drjijvende kracht voor Ca2+ en niet door een verandering van de membraanpot.

Dus heir is het dan weer: hoe meer depol, hoe minder Ca2+ influx.

In die types van gladde spiercellen zal depol dus juist voor MINDER contractie zorgen, want er kan minder Ca2+ naar binnen stromen, en is het net een heel NEGATIEVE membraanpot die de belangrijke trigger is voor ontractiekracht, omdat bij een heel NEG membraanpot er veel meer Ca2+ influx is via ROC en SOC kanalen.

hoe wordt contractie typisch geïnduceerd in gladde spiercel?

Typisch in een gladde spiercel is dat de contractie geïnduceerd wordt door de activatie van een membraanreceptor.

Noradrenaline bindt op alfa1 adrenerge receptor, op die manier krijg je een signaaltransductiecascade via Gq en PLC.

Uiteindelijk wordt dan IP3 en diacylglycerol gevormd.

•IP3 zorgt voor Ca2+ vrijzetting via IP3 receptoren.

•Diacylglycerol kan verschillende effecten. Een mogelijk voorbeeld is de activatie van een ionenkanaal.

We krijgen zo een receptorpotentiaal waarbij de cel initieel depolariseert via bv een niet-selectief kationen kanaal, waarbij er Ca2+ en Na+ naar binnen stroomt en een Cl- kanaal waarbij Cl- naar buiten stroomt.

Zo krijg je initieel een depol (slow epsp).

De ionenkanalen die we nu geactiveerd hebben zijn nodig om een spanafh ca2+ kanaal te activeren.

Er ontstaat dus in de cel bv een AP waarbij de upstroke afh is van een L-type Ca2+ kanaal.

Via L-type Ca2+ kanaal krijgen we dan grote Ca2+ influx.

We hadden ook al Ca2+ release via de IP3 receptor en op die manier een stijging van de  intracell Ca2+ conc, activatie van het MLCK en op die manier contractie.

DIT GAAT OVER EEN SPECIFIEK CELTYPE.

HET IS EEN TYPE VAN GLADDE SPIERCEL WAARIN SPANAFH CA2+ KANALEN TOT EXPRESSIE KOMEN en waarin ook andere kanalen zoals Trp en Ca2+ afhankelijke Cl- kanalen aanw zijn.

geef vb van depol onafhankelijk kanaal dat kan voorkomen in gladde spiercellen en hoe het werkt?

Hier hebben we ene geijkaardige signaaltransductiecascade, maar er komen GEEN spanafh Ca2+ kanalen tot expressie.

Hier is de Ca2+ influx enkel afh van een receptor geactiveerd kanaal (ROC).

(Ca2+ komt hier dus niet binnen via een spanafh Ca2+ kanaal, waardoor we hier dus geen veranderingen in de membraanpot ndig hebben).

———

ROC kanaal ligt hier downstream van een signaaltransuctiecascade.

-

We hebben weer noradrenaline dat bindt op alfa1 adrenerge receptor.

We krijgen Gq en PLC.

Dan vorming van diacylglycerol en IP3.

Vrijzetting van Ca2+ via de IP3 receptor.

We krijgen zo activatie van het ROC en op die manier dus ook Ca+ influx en Ca2+ release (door IP3) en zo ook activatie van de kinase activiteit (MLCK).

—

In dit celtype zal wanneer de cel elektrisch geprikkeld wordt met een depol GEEN contractie volgen.

Er is GEEN L-type Ca2+ kanaal en dus GEEN Ca2+ sensor.

Het komt hier niet tot expressie.

Bij dit celtype hebben we:

Hoe NEGATIEVER de membraanpot is, hoe MEER Ca2+ influx, omdat de drijvende kracht voor Ca2+ dan nog groot is.

—

We krijgen hier dus meer contractie bij HYPERpolarisatie, omdat er dan meer Ca2+ influx is en meer drijvende kracht via het ROC.

Zo krijgen we dan stijging van intracell Ca2+.

Via Gq en fosfolipase C (PLC) heb je ook bijna altijd PKC (proteïnekinase C) activiteit.

Dit PKC dan rechtstreeks een rol spelen in de activiteit van het kinase.

PKC zorgt voor meer kinase activiteit en zal op die manier de Ca2+ gevoeligheid verhogen.

wat is effect van PKC (dus via Gq) op kinase activiteit?

MEER kinase activiteit en daardoor MEER Ca2+ gevoeligheid

wat is effect van RhoA op kinase activiteit

verhoging

stijging intracell Ca2+ activeert een kinase / fosfatase activiteit

kinase

Zo krijg je gefosforyleerde myosinehoofdjes en dus contractie.

PKA zal MLCP + / -

+

PKG zal MLCP + / -

+

PKC zal MLCP + / -

-

RhoA zal MLCP +/-

-

op welke manier kun je ondanks een stijging van intracelle Ca2+ toch GEEN contractie hebben?

omdat de fosfatase activiteit OOK gestimuleerd wordt.

lees eens goed

In hart en skeletspiercel spreken we enkel over Ca2+, terwijl in de gladde spiercel gaat het over de relatieve activiteit van kinase en fosfatase (MLCK en MLCP).

We hebben dus in gladde spiercellen signaaltransductiecascades, kinase activiteit die op gang moet komen, het kinase proces heeft zijn tijd nodig, ook verschillende signaaltransductiecascades die de fosfatase activiteit kunnen verhogen…

bij minder fosfatase activiteit meer / minder Ca2+ sensitisatie

meer: Enzelfde stijging van Ca2+ zal dan voor meer contractie zorgen.

wat is anafylactische shock

Anafylactische shock

= een overdreven allergische reactie

Waarom is een anafylactische shock levensbedreigend?

Omdat histamine via histamine receptoren de activiteit van verschillende types van gladde siercellen kan beïnvloeden.

In belangrijke maten ook de gladde spiercellen van de bloedvaten.

Manier om te helpen bij anafylactische shock

Epipen geven

= injectienaald met adrenaline die je in de spier moet zetten

Adrenaline zal de effecten van histamine verminderen.

—

Tijdens een anafylactische shoock kun je zo via adrenaline bèta2 receptoren activeren in breonchiolen zodat er relaxatie van bronchiolen ontstaat.

(dit door Gs, cAMP, PKA, inhibitie MLCK en daardoor relaxatie van de bronchiolen)

(= tegengestelde effect van type 1 histamine receptoren)

Je kunt ook de alfa 1 adrenerge receptor zo activeren via Gq, PLC, Ca2+ vrijzetting en activatie van MLCK waardoor je contractie krijgt van vasculaire gadde spiercellen en zo de bloeddruk weer wordt opgebouwd.

De adrenaling kan via injectie, maar kan ook via puffers om zo rechtstreeks de adrenaline in te ademen.

slide

In de vasculaire gladde spiercellen hebben we dus de afhankelijkheid van Ca2+, maar ook de afhankelijkheid van de contractiele status van cAMP en cGMP.

-

Verlaagt cAMP gehalte zorgt voor meer kinase activiteit.

Verhoogt cAMP gehalte zogt voor een lagere kinase activiteit.

-

Een lger Ca2+ conc zorgt vor een mindere kinase activiteit.

-

Vor cAMP en cGMP is het dus omgekeerd als voor het Ca2+ niveau.

Stijging van Ca2+ zorgt voor contractie.

Stijging van cAMP en cGMP werkt de contractie tegen, omdat het de MLCK acitviteit inhibeerd / MLCP activiteit stimuleert.

———

WETEN DAT CAMP EN CGMP TEGENGESTELD ZIJN AAN EFFECT VAN CA2+.

gladde spiercellen van bloedvaten zijn ELEKTRISCH ACTIEF en dus wel / niet afhankelijk van depolarisatie

hoe kun je ze dan inhiberen?

wel

inhiberen door bv K+ kanalen

slide

TABEL NIET KENNEN

———

Als je kijkt naar de verschillende types van mechanismen die er in ons bloedvatsysteem bestaan voor de regulatie van contractiekracht, krijg je een hele grote tabel.

-

Er zijn verschillende mechanismen die zullen zorgen voor vasoconstrictie (dus voor contractie van gladde spiercellen).

Je ziet dan allemaal ionenkanaal daarbij staan die zorgen voor een stijging van de intracell Ca2+ conc.

-

We zien langs de andere kant dat vasodiltatatie wordt uitgelokt door verschillende types van K+ kanalen.

Gladde spiercellen van bloedvaten zijn in regel elektrisch actief en depolaisatie afhankelijk.

Een negatieve membraanpot zorgt dus voor minder contractiekracht.

slide

TABEL NIET KENNEN

———

We zien verschillende types van NT receptoren.

———

In de oranje kaders zien we steeds eenzelfde NT die een tegengesteld effect kan hebben.

Bv adrenaline zal via alfa1 recetoren zorgen voor contractie.

Adrenaline zal bij bèta2 receptoren zorgen voor relaxatie van vasculaire gladde spiercellen.

-

Dus afhankleijk van welke receptor aanw is welke synaps en anfhankelijk van welke receptor effectief in contact komt met de NT zal bepalen wat de respons is van de gladde spiercel op adrnaline als NT.

———

We zien dit ook bij purinerge receptoren (ATP).

Ze komen voor in verschillende types.

Via de P2x receptoren zal adenosine zorgen voor contractie.

Via de P2y receptoren zullen AT¨en adenosine zorgen voor vasorelaxatie.

slide

TABEL NIET KENNEN

———

Herinner je de proteïneneurotransmitters.

(Kleine neuropeptides).

Ze komen ook voor in AZS en hebben dus ook receptoren in gladde spiercellen van bloedvatsysteem.

-

We zien dat we verschillende types van neuropeptides hebben (NPY, vasoactive intestinal peptide (VIP), angiotensine, arginine vasopresine (AVP), serotonine, bradykinine…).

———

Afhankelijk van welke receptor zal angiotensine zorgen voor vasoconstrictie of vasorelaxatie.

———

Typisch in een gladde spiercel hebben we tientallen types van NT’s die de activiteti van de gladde spiercel reguleren.

Het is dus veel complexeren dan in hart- of skeletspiercel.

EENZELFDE NT KAN DUS TEGENGESTELDE EFFECTEN HEBBEN.