SBP 2052 - Cours 1

Poison ou potion

Quelle est la définition des effets indésirables des médicaments

“Toute réaction nocive et non intentionnelle à un produit médicinal, se manifestant à quelque soit la dose”

Quel est le rang attribué à la mortalité chez les patients hospitalisés causée par les effets indésirables?

6ème cause/rang

Quels sont les principaux types de médicaments qui causent des effets indésirables en milieu hospitalier? (3)

1. Hypnotiques et agents sédatifs (4.4%)

2. Anti-cancéreux

3. Antibiotiques

Vrai ou faux? Environ 15% des admissions à l’urgence sont dues à la prise de médicaments importants

Faux, 7%

Quelles sont les 3 classes de médicaments importants qui sont à la cause des admissions en urgence + que font-ils?

1. Insuline = cause hypoglycémie

2. Warfarine et AINS = causent saignements

3. Beta-bloqueurs = causent bradycardie

Vrai ou faux? La majorité des effets indésirables sont évitables

Vrai

Vrai ou faux? Il n’y a pas d’augmentation significative des rapports d’évènements

Faux, il y a une augmentation récente des rapports

Qu’est-ce qui caractérise l’augmentation des rapports d’incidence des effets secondaires des médicaments?

La meilleure détection est due à :

1. Des technologies de communication plus efficaces

2. Baisse de la tolérance du public envers les effets indésirables (activisme)

3. Effets d’entraînement sur les réseaux sociaux

À partir de quelle année la FDA documente une hausse “significative” des rapports d’évènements adverses?

2010

Pourquoi les candidats thérapeutiques (petites molécules) sont souvent abandonnés?

Problèmes aux niveau de la toxicité non-clinique et innocuité clinique

Vrai ou faux? Tous les champs thérapeutiques sont potentiellement à risque

Vrai, ce qui augmente la vulnérabilité de certains organes

Pourquoi ne détectons-nous pas les effets indésirables avant la commercialisation?

1. Le design des essais cliniques est optimisés pour tester si le médicament est efficace et non s’il est safe

   (taille échantillon, profil patients et durée de l’étude)

2. La pharmacovigilance ne peut détecter que les effets indésirables fréquents en pré-commercialisation. Les effets indésirables rares restent indétectables

3. En post-commercialisation, lorsque l’utilisation du médicament est rendue à grande échelle (situation réelle) que nous pouvons détecter les effets indésirables rares

4. Le ratio bénéfice/risque est une mesure qui évolue

Vrai ou faux? Le ratio bénéfice/risque du médicament est une mesure qui évolue

Vrai

Quelle est la règle générale pour détecter un effet indésriables?

Pour détecter une incidence 1/X, la population doit être > ou = à 3X

Exemple : Si l’incidence est 1/1000, la taille de l’échantillon doit être > ou = à 3000.

Comment calculer le risque relatif?

Vrai ou faux? Un médicament est un poison qu’on a réussi à dompter

Vrai

Qu’est-ce qui est important à tenir en compte afin de s’assurer que le médicament ne soit pas un poison? (4)

1. Dose

2. Voie d’administration (PO vs IV)

3. Formulation

4. Ratio bénéfice/risque thérapeutique

Quelles sont les 2 propriétés intrinsèques des produits médicinaux?

Efficacité et toxicité

Les 2 sont essentielles pour évaluer le potentiel d’un médicament

Quelles sont les motivations principales à l’hésitation à la vaccination contre la COVID-19?

1. Effets secondaires

2. Développement trop rapide

3. Besoin d’en savoir plus

Vrai ou faux? Plusieurs décennies de recherche fondamentale ont mené au développement “rapide” des vaccins contre la COVID-19

Vrai

Comprendre la figure

Vrai ou faux? Tous les effets indésirables ne sont pas égaux

Vrai

Quelles sont les 2 choses desquelles la sévérité des effets indésirables dépend

1. L’organe atteint

2. Mécanisme de toxicité

• Atteintes locales vs systémique

• Atteintes cardiaques vs cutanées

• Atteintes structurelles vs fonctionnelles

Savoir lequel des 2 est “préférable”

Vrai ou faux? Les effets secondaires ne sont que réversibles (retour à la normale)

Faux, il y a des effets indésirables IRRÉVERSIBLES, entre autres ceux qui touchent à l’ADN, sa réplication et son intégrité

(Ex : médicament qui touchent à l’ADN ont impact sur le développement de cancer, impact sur la fertilité et reproduction ainsi que des effets tératogènes (sur le foetus))

Vrai ou faux? Les perturbateurs hormonaux/immunitaires ont des effets à spectre étroit

Faux, les perturbateurs hormonaux et immunitaires auront des effets à spectre large

Vrai ou faux? Certains effets indésirables peuvent prendre des années à se manifester

Vrai, effets secondaires lents

Qu’est-ce qui permet de gérer le risque des effets indésirables de manière à prédire/prévoir?

La présence de biomarqueurs prédictifs

• Qui est à risque?

• Dans quel contexte le risque est plus élevé?

• À quelle dose les effets commencent à se manifester?

Vrai ou faux? Un risque qu’on ne peut gérer est une cause d’abandon de la molécule

Vrai

Classifier en ordre croissant les classe d’effets indésirables selon le délai d’apparition

1. Subchronique

2. Aiguë

3. Chronique

4. Subaiguë

2,4,1,3

Aiguë, subaiguë, subchronique, chronique

Quelles sont les caractéristiques des effets indésirables aiguës?

• <60 mins (choc anaphylactique, bronchospasme, neurotoxicité)

• 1-24h (érythème, diarrhées, vomissement, céphalées, étourdissements, réactions d’hypersensibilité (maladie sérique))

• Touche souvent le système immunitaire

Quel est le délai d’apparition des effets indésirables subaiguës?

2-7 jours

Quelles sont les manifestations des effets indésirables subaiguës?

• Éruptions exémateuses

• Dyskinésies tardives

• Arythmies cardiaques

Vrai ou faux? Le délai d’apparition des effets indésirables subchroniques est d’ordre “années”

Faux, c’est d’ordre “mois”

Quelles sont les manifestations des effets indésirables subchroniques?

• Défaillance rénale et hépatique

• Fibrose

• Thromboses

Quel est le délai d’apparition des effets indésirables chroniques?

Années pour se manifester

Quelles sont les manifestations des effets indésirables chroniques?

• Infertilité

• Cancers

Vrai ou faux? Les effets indésirables chroniques sont classifiés comme étant fonctionnels

Faux, la catégorie chronique est classifiée comme structurelle

Vrai ou faux? Les effets indésirables aiguës sont classifiés comme étant fonctionnels

Vrai

Vrai ou faux? L’absence de biomarqueurs de toxicité diminue la tolérance aux effets indésirables

Vrai

Quelle est l’échelle de gravité des effets indésirables?

Léger, modéré, sévère (grave) et sérieux (mort)

Caractériser les effets indésirables légers

Aisément tolérables et transitoires

Vrai ou faux? Il n’y a pas besoin de changer la médicament ou besoin d’antidote pour des effets indésirables légers

Vrai

Quelles sont les manifestations des effets indésirables légers?

• Céphalées

• TGI troubles

• Fatigue

• Alopécie

• Sommeil perturbé

• Myalgie

Caractériser les effets indésirables modérés

Faible niveau d’inconvénient ou d’interférence fonctionnelle

Vrai ou faux? Les effets indésirables modérés nécessite l’interruption du traitement

Faux

Vrai ou faux? Les effets indésirables modérés requièrent l’ajustement de la posologie

Vrai

Vrai ou faux? Les effets indésirables modérés requièrent l’ajout d’une médication palliative

Vrai

Quelles sont les manifestations des effets indésirables modérés ?

• Éruption cutanée

• Tremblement musculaire

• Variations de la composition sanguine

• Réaction allergique

• Trouble de vision

• Troubles mentaux et de l’humeur

Caractériser les effets indésirables sévères

• Intensité élevée

• Incapacitante

• Force l’interruption des activités quotidiennes

Vrai ou faux? Les effets indésirables sévères peuvent nécessiter l’interruption de la médication

Vrai

Vrai ou faux? Les effets indésirables sévères peuvent se rendre jusqu’à l’atteinte d’un organe

Vrai

Vrai ou faux? Les effets indésirables sévères sont souvent aiguës

Faux, ils sont chroniques à intensité élevée

Quel est le facteur aggravant des effets indésirables sévères?

Le manque de biomarqueurs prédictifs des effets indésirables (population à risque, dans quel contexte, à quelle dose, etc…)

Vrai ou faux? De manière générale, les effets indésirables sévères peuvent entraîner le retrait du médicament du marché/accès au marché

Vrai

Vrai ou faux? Un effet indésirable peut être sévère mais transitoire et sans conséquence à long terme et peut ne pas nécessiter l’hospitalisation

Vrai

Retenir cette phrase !

Caractériser la sous-catégorie “sérieuse” des effets indésirables sévères

• Niveau le plus élevé de gravité

• Hospitalisation requise

• Non transitoire

• Potentiel mortel

Compléter la phrase :

Les effets indésirable sévères (graves) peuvent être considérés sérieux s’ils exigent ___________ du patient, entraînent ___________,___________ et sont ___________.

Les effets indésirable sévères (graves) peuvent être considérés sérieux s’ils exigent l’hospitalisation du patient, entraînent une incapacité persistante ou marquée, entraînent une malformation congénitale et sont mortels.

Vrai ou faux? Les effets indésirables sérieux sont à déclaration obligatoire durant les études cliniques

Vrai

Vrai ou faux?

Tous les effets indésirables sérieux sont sévères, mais pas tous les effets sévères sont sérieux.

Vrai, car “sérieux” est une sous-catégorie de “sévère” et non l’inverse.

Vrai ou faux? Il est impossible de mourir en buvant de l’eau

Faux, il est possible, si on excède un certain volume d’eau bu par temps passé. Dose trop élevée et absorption est trop rapide.

Baisse du Na+ plasmatique

Choc osmotique

Pression dans la boîte crânienne, ce qui écrase le cerveau et la personne meurt (œdème cérébral)

Décès en <24h

Quelles sont les différentes voies des mécanismes de toxicité?

• Via cible primaire

• Via cible(s) secondaire(s)

• Via réactivité chimique non-spécifique

• Implique médicament d’origine et ses métabolites

Expliquer le mécanisme de toxicité associé à la cible primaire

• Associé à l’effet thérapeutique

• Entraîne une toxicité limitant la dose

• Fréquent en chimiothérapie anticancéreuse

• Associé à une surdose entrainant un excès de l’effet pharmacologique

Quel est le problème des mécanismes de toxicité associés aux cibles secondaires?

Problème de sélectivité

Vrai ou faux? Tout médicament possède des cibles secondaires à moindre affinité

Vrai

Vrai ou faux? Les effets indésirables sont causés seulement par les cibles secondaires.

Faux, par les cibles primaires ET secondaires.

Vrai ou faux? Un Ki élevé indique une affinité faible

Vrai

Qu’est-ce que la fenêtre thérapeutique et de quoi est-elle composée?

La fenêtre thérapeutique est la fenêtre dans laquelle se retrouve le rang où le médicament exerce son effet thérapeutique.

Composé du seuil thérapeutique et du seuil toxique.

• Si on se retrouve en bas du seuil thérapeutique, la molécule n’exerce aucun effet.

• Si on se retrouve au-delà du seuil toxique (dose suprathérapeutique) c’est là que la toxicité survient

Comment calculer la fenêtre thérapeutique (le rang)?

Dose seuil toxique/Dose seuil thérapeutique

Vrai ou faux? Les effets indésirables surviennent à dose suprathérapeutique (au-delà du seuil toxique)

Faux, les effets indésirables surviennent à dose thérapeutique.

Les effets toxiques surviennent à dose suprathérapeutique.

Se souvenir de ça :

Compléter la phrase :

À cause de la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments, il est souvent utile d’exprimer la relation dose-réponse en terme ___________.

À cause de la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments, il est souvent utile d’exprimer la relation dose-réponse en terme populationnel

Que signifie le ED50?

ED = Efficace dose

Dose qui donne l’effet thérapeutique chez 50% de la population

Que signifie le TD50?

TD = toxic dose

Dose donnant une réaction indésirable chez 50% de la population

Qu’est-ce que l’index thérapeutique?

TD50/ED50

Qu’est-ce qui détermine les effets thérapeutiques et indésirables d’un médicament?

L’exposition (exposure) ou la concentration au site d’action qui détermine :

• Les effets thérapeutiques

• Les effets indésirables

Vrai ou faux? Les paramètres PD jouent un rôle important dans la détermination de la concentration au site d’action

Faux, c’est les paramètres PK qui permettent cela.

Vrai ou faux? Les voies ADME peuvent être altérées par plusieurs facteurs

Vrai, impact à définir lors des études évaluations non cliniques et cliniques selon :

• L’âge, le sexe, le génome, la maladie

• Les interactions médicamenteuses

• Saturation des voies ADME à fortes doses

Compléter la phrase :

Le risque est fonction de :

________________ et _________________

Le risque est fonction de la sévérité de l’impact et de la probabilité de l’exposition à l’agent

Comprendre l’exercice

Vrai ou faux? La tolérance au risque thérapeutique dépend du contexte

Vrai

Pour toute nouvelle modalité thérapeutique chez l’humain, on cherche à valider 3 composantes, lesquelles?

1. Innocuité

2. Efficacité

3. Qualité du produit sur les tablettes

EN ORDRE!

What does USP stand for?

United States Pharmacopeia (USP) - 1820

À quoi sert le USP et pourquoi il est crée?

• Liste de préparations médicamenteuses soumise à certains standards de concentration, de pureté et qualité dans la préparation.

• Pas de standard formel pour l’efficacité

• USP établit des critères de référence mais ne réglemente pas le marché

• Plusieurs lois réglementent certains aspects du commerce des produits médicinaux, mais il n’existe pas de loi cadre dans ce domaine avant 1906

Quand est-ce que la FDA a été fondée?

1906 - Pure food and drug act

Concernant la FDA…

Vrai ou faux? L’étiquetage peut être trompeur et omettre certaines informations

Faux, ce qui est écrit sur l’étiquette doit se retrouver dans le produit (concentrations, ingrédients, etc…) sans exceptions.

• La présence de plusieurs produits spécifiques (ex : alcool, opiacés, etc…) doit être indiqué sur l’étiquette

Concernant la FDA, la loi est appliquée via une série de règlements régissent 2 choses, lequelles?

1. Étiquetage

2. Publicité

Vrai ou faux?

La FDA interdit le commerce de produits adultérés

Vrai

Vrai ou faux? Le Bureau of Chemistry est l’ancien nom de Food and Drug Administration (FDA)

Vrai

Pourquoi la loi de Pure Food and Drug Act a été votée?

À cause d’un scandale dans l’industrie alimentaire (viande avariée - viande impropre à la consommation)

Diapo à étudier solo

Diapos à étudier solo

Se rappeler de Frances Kelsey

Décrire la tragédie de la Thalidomide

1. Qu’est-ce que la Thalidomide : médicament développé en Allemagne pour ses effets antiémétiques et sédatifs

2. Durant les études précliniques, aucune toxicité n’a été détectée après l’administration chronique chez le rat (même rate enceinte)

3. Commercialisé pour traiter les nausées matinales des femmes enceintes

4. Frances Kelsey demande plus de données pour confirmer l’innocuité/toxicité par la FDA

   1. Tous affirmaient qu’il n’y a aucun danger sur le foetus et que la Thalidomide ne traverse pas la barrière placentaire (COMMENT l’affirmer si ce n’est pas testé explicitement)

5. 4 ans après la commercialisation : observation de nombreuses malformations congénitales non courantes (50% des mères ont pris la thalidomide)

6. 1961 - retrait de la thalidomide

   1. Indices de causalité :

      1. Lien avec le temps

         

      2. Corrélation avec l’exposition au médicament

Quels sont les effets tératogènes de la thalidomide?

• Malformations congénitales sérieuses chez 12 000 nouveaux-nés

• Malformations typiques, symétriques et non-associées à la dose :

  • Groupe 1 : Phocomélies (absence du segment proximal du membre) ou Amélies (absence totale du membre)

  • Groupe 2 : oreilles, yeux, fente palatine (bec-de-lièvre)

  • Groupe 3 : Malformations internes (coeurs, reins, etc…)

• Traverse la barrière hémo-placentaire!

  • Toxicité de la 4ème à la 6ème semaine de gestation (semaines cruciales pour la formation du foetus!)

    

  • 1 seul comprimé est suffisant! mais les conséquences dépendent du moment de l’exposition !!!!

• Inhibition de l’angiogenèse (formation des vaisseaux sanguins) au niveau des membres en développement

• Absence d’effet tératogène chez le rat!

  • Mécanisme mal connu

  • Rat aurait un métabolisme et élimination plus rapides de la thalidomide que l’humain !!!!

Vrai ou faux? C’est seulement à partir de la tragédie reliée à la Thalidomide que la FDA demande dorénavant une preuve d’efficacité avant la mise en marché?

Vrai

On demande :

• Standards plus élevés d’innocuité

• Preuves d’efficacité pré-commercialisation

• Plus de tests pré-cliniques

• Plus de tests cliniques

  • plus de cohortes, avec des populations spéciales (enfants, personnes malades, enceintes, etc…))

Vrai ou faux? La thalidomide n’a aucun bénéfice

Faux, excluant ses effets antiémétiques et sédatifs suite à la tragédie des femmes enceintes, la Thalidomide est indiqué contre le myélome multiple et contre l’érythème noueux lépreux (ENL)

Vrai ou faux? Il est nécessaire de démontrer un test de grossesse négatif avant de pouvoir obtenir la thalidomide?

Vrai

Lequel des énantiomères de la Thalidomide est tératogène?

S

Vrai ou faux? Peu importe l’énantiomère, le potentiel tératogène est consérvé

Vrai, car chaque énantiomère génère son image miroir in vivo, donc l’énantiomère R, qui a des effets sédatifs peut quand même provoquer des effets tératogènes

Vrai ou faux? On peut se débarasser du potentiel tératogène

Faux, on ne peut pas

Quel est le rôle de la R-Thalidomide?

L’énantiomère R a une propriété sédative

• inhibition du TNF-alpha et angiogénèse