Lymfom, maligna blodsjukdomar och cytostatika

Vad är en malign transformation och vad är en leukemisk stamcell?

Vad är en malign transformation och vad är en leukemisk stamcell?

Vid en malign transformation uppstår det antingen ohämmad proliferation eller minskad differentiering. En kombination av dessa leder ofta till akut leukemi.

Leukemisk stamcell: måste ha förmåga till självförnyelse. Vid en skada på HSC eller progenitorceller uppstår ofta båda typer av mutationer. Det kan drabba myeloida eller lymfoida progenitorceller.

Vilka typer av maligna blodsjukdomar finns, och av vilken typ är dessa?

De delas in i kroniska och akuta beroende på vilket mognadsstadie blastcellerna/cellerna befinner sig i.

Kroniska:

• Kronisk lymfatisk leukemi

• Kronisk myeloisk leukemi, t(9;22)

• Myeloproliferativa sjukdomar

• Myelodysplatiskt syndrom

• Indolenta lymfom

Akuta:

• Akut lymfatisk leukemi

• Akut myeloisk leukemi

• Högmaligna lymfom

Vilka två typer av lymfom finns?

Lymfom brukar delas upp i följande:

• Non Hodgkins: Står för 90% av alla lymfom. Det finns olika typer av NHL som kan drabba B- eller T-celler.

• Hodgkins: Högmalignt lymfom med B-cellsursprung. Karaktäristiskt är Reed-Sternberg-celler.

Vad är skilnaden mellan indolenta och högmaligna lymfom?

Högmalignt: Aggresiva lymfom med sämre prognos. Blastcellerna är mycket omogna. Till exempel Hodgkins och diffust storcelligt B-cellslymfom. Kan engagera extranodala vävnader.

Indolent: Lågmaligna, cellerna är mer mogna. Till exempel follikulärt lymfom och lymfocytiska B-cellslymfom.

Vad är etiologin och patofysiologin för lymfom?

Lymfom uppkommer i lymfsystemet; antingen nodalt i lymfnoder eller tonsiller, eller extranodalt i tex ventrikeln eller spottkörtlar.

Lymfom är en monoklonal expansion av celler som frusit i ett viss differentieringsstadium.

Etiologin är i många fall oklar men riskfaktorer är följande:

• Hereditet

• Epstein Barr virus (EBV)

• Hög ålder

• Strålning

• Manligt kön

• Exponering för lösningsmedel

• Autoimmuna sjukdomar

  • SLE

  • Artit

  • Sjögrens syndrom (exokrina körtlar)

Vilka generella symptom finns för lymfom?

Symtombilden är olika för olika lymfom, ibland kan det vara asymptomatiskt. Generella symptom är följande:

• Lymfadenopati: Förstorade, rörliga och oömma lymfnoder. Kan ge olika symptom såsom tryckkänsla → beroende på var de är.

• B-symptom: Karaktäristiskt för lymfom. Uppstår pga mycket cytokiner, trycks undan av kortisol under dagen.

  • Nattliga svettningar

  • Viktnedgång

  • Feber

• Splenomegali

• Trötthet

• Hudmanifestationer: klåda.

Vilka metoder är viktiga för att ställa diagnos vid lymfom?

• Biopsi: Viktigast för mikroskopi.

  • Immunohistokemi

  • Flödescytometri

  • Ljusmikroskop (histologi)

• PET-CT: Positronemissionstomografi. Här används radioaktivt druvsocker, FDG, som tumörceller använder för sin metabolism. Används för att se metastaser.

• Lymfadenopati

• DT

• Blodstatus

Beskriv vad Hodgkins lymfom (HL) är för något.

HL är ett lymfom av germinala B-celler. Det är 10% av alla lymfom. Förekommer vid 15-35 års ålder eller senare i livet. Riskfaktorer är följande:

• EBV infektion: Vanligt bland unga.

• HIV-pateinter

• Organtransplantation

• Artit

Vanliga symptom är B-symptom, klåda och förstorade lymfkörtlar.

Karaktäristiskt är Reed-Sternbergceller; dessa är B-celler som är CD15⁺, CD30⁺ och CD45^-. Saknar B-cellsmarkörer. Saknar uttryck av MHC-1 och mycket PD-1 → undviker immunförsvar. Attraherar eosinofiler och andra celler; plasmaceller, T-celler och eosinofiler.

Vilka NHL finns?

De vanligaste är tumörceller med B-cellsursprung.

• Diffust storcelligt B-cellslymfom: Vanligaste NHL i sverige (25-30%). Aggresivt lymfom. Medianåldern för diagnos är 70 år.

• Follikulärt lymfom: Vanligaste indolenta lymfomet. Mutation som ger överutryck av anti-apoptotiska proteinet BCL-2. Beror på t(14;18).

• KLL: Räknas som ett lymfom.

• Lymfoplasmacytiskt lymfom: B-celler börjar likna plasmaceller → ökad produktion av IgM → hyperviskositet i blodet.

Mindre vanliga:

• Mantelcellslymfom

• Marginalzonlymfom

• Perifert T-cellslymfom

Vad är kronisk lymfatisk leukemi?

KLL är det näst vanligaste lymfomet (25%). Indolent lymfom med klonal expansion av B-lymfocyter → de flesta celler måste vara mogna (>80%). För diganos kan man ta blodprov eller benmärgsutstryck och biopsi av lymfnod.

Monoklonala B-celler akcumuleras i blod, benmärg och eventuellt i lymfnoder och mjälte.

Vanligare hos män än kvinnor. Ger upphov till lymfocytos i blodet och klassiska lymfom-symptom.

Kan även leda till trombocytopeni och anemier.

Vad är akut lymfatisk leukemi (ALL)?

Här sker monoklonal expansion av lymfoblaster (omogna celler) i ett tidigt mognadsstadie. För diagnos krävs mer än 20% lymfoblaster i benmärg → annars lymfom (SLL).

Det beror ofta på philadelphiakromosomen → en translokalisation av t(9;22) ger upphov till fusionsproteinet BCR-ABL som har tyrosinkinasaktivitet → ökad proliferering utan tillväxtfaktorer.

ALL leder till benmärgssvikt → andra cellinjer tryck bort vilket leder till trombocytopeni, anemier och lymfopeni (brist på friska lymfocyter).

Vad är myeloproliferativa sjukdomar och vad beror de på?

Det är ett samlingsnamn på sjukdomar som orsakar monoklonal expansion i benmärgen eller i lever/mjälte . Dessa är icke-leukemiska men kan med tiden utvecklas till AML:

• Polycytemi vera (PV)

• Essentiell trombocytos (ET)

• Myelofibros

Hos många av dessa sjukdomar förekommer en signelmutation i genen för JAK2 → ett kinas som styr signaltransdukation för myeloid mognad. Den tar emot signaler från IL-3, G-CSF, GM-CSF och EPO.

Beskriv vad polycytemi vera är.

Det är en erytrocytos → för mycket erytrocyter i blodet → förhöjt Hb eller hematokrit. Hos 95% av patienter finns en mutation i JAK2. Det gör att blodet blir hyperviskost.

Symptom:

• Erytrocytos → (normalt EPO)

• Leukocytos: basofiler och neutrofiler

• Hematokrit högt

• Hypertoni

• Splenomegali

• Blödningar eller trombos

• Trötthet

• Huvudvärk

PV kan utvecklas till myelofibros eller AML.

Vad är sekundär- och pseudopolycytemi?

Sekundär: Tex hos patienter med KOL → kronisk hypoxi stimulerar njurar till att producera EPO → ökat hemotokrit.

Pseudo: Förluster av plasma kan ge ett falskt högt hematokrit.

Beskriv vad essentiell trombocytos är.

Det är en ökad proliferation av megakaryocyter i benmärgen vilket leder till trombocytos i blodet. Hos 50% av patienter finns mutation i JAK2.

Leder till tromboemboliska komplikationer och splenomegali.

Diagnostik sker med följande:

• Trombocytos, TPK  > 450*10⁹/L. 

• Mutation i JAK2, MPL eller CALR (calreticulin).

• Benmärgsbiopsi med stora mogna megakaryocyter. 

Prognosen är god men det kan utvecklas till AML efter myelofibros.

Beskriv vad myelofibros är.

Det är en klonal stamcellssjukdom som påverkar megakaryocyterna → hyperplasi av megakaryocyter leder till ökad produktion av FGF → benmärgsfibros. 50% har mutationer i JAK2. I vissa fall får man myelofibros sekundärt till PV eller ET.

Det leder även till extramedullär hematopoes → myeloid metaplasi.

Det leder initialt till leuko- och trombocytos men utvecklas senare till penier av dessa. Man får splenomegali och hepatomegali pga myeloid metaplasi. Nattliga svettningar kan förekomma.

Vad är generell behandling vid myeloproliferativa sjukdomar?

Man ger alltid symptomlindrande behandling och myelosupression.

• PV: ASA, flebotomi och benmärgsupression.

• ET: ASA (om TPK < 1500) och benmärgsupression.

• Myelofibros: splenektomi ifall det behövs, allogen benmärgstransplantation är kurativt.

Vad är myelodysplastiskt syndrom (MDS)?

Det är en mognadsstörning som sker tidigt i myelopoesen som leder till dysplastiska celler med tillhörande leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni.

Hos 50% av alla patienter finns kromosomavvikelser. Etiologin är i de flesta fall okänd. 15% av patienterna får MDS pga tidigare behandling med cytostatika. Det finns en risk att utveckla AML.

Symptom är leukopeni, trombocytopeni och liknande. Makrocytär anemi utan annan förklaring. Benmärgsbiopsi visar dysplastiska celler.

Vilken behandling ger man för MDS?

Endast kurativt med allogen SCT. Epigenetisk cytostatika; hypometylerande som minskar risk för övergång till AML.

Symptomlindrade kan ges till patienter med hög risk; blodtransfusion. De med lägre risk kan få EPO.

Vad är AML?

Akut myeloisk leukemi (vanligast leukemin hos vuxna). 15% får det sekundärt till MDS eller MPS. Etiologi ofta okänd.

Det är en ohämmad proliferation av myeloiska blaster i benmärgen → benmärgssvikt när andra cellinjer trycks bort. Inga myeloiska blaster kan mogna fullständigt och det leder ofta till anemi, trombocytopeni och granulocytopeni.

Sympom är viktminskning, trötthet, feber och infektionstendens. Det är benmärgssvikten som är det farliga.

Vilken behandling ges för AML?

Behandlingen syftar till komplett remission:

• Cytostatika: Starkrt myeloablativ behandling. Hämmar proliferation, tex BCL-2 hämmare.

• Allogen SCT: Kurativt då donatorns immunförsvar kan bekämpa tumörcellerna. Minskar risk för återfall i akut leukemi.

Vad är akut promyelocyt leukemi (APL) och vilken behandling ges?

En specifik typ av AML; translokalisation av t(15;17) leder till fusionsproteinet PML-RARa → en abberant receptor för retinolsyra.

Retinol är viktig för mognaden av myeloida celler men fusionsproteinet leder till en mognadsstörning. Ger akut koagulationspati.

Behandling är kurativ med ATRA (vitamin A derivat) som stimulerar mognaden till mogna granulocyter. Man ger även arsenik som inducerar apoptos hos promyeloida leukemiska celler.

Vad är kronisk myeloisk leukemi (KML)?

Det uppstår i 95% av alla fall pga translokalisation t(9;22) philadelphiakromosomen → fusionsproteinet BCR-ABL uppstår (tyrosinkinasaktivitet). Det är ett protein med tyrosinkinas-aktivitet.

Det sker kraftig granulopoes samtidigt som mognaden inte sker fullständigt. Ofta övergår det till AML inom 3-4 år.

Behandling är tyrosinkinashämmare, allogen SCT och benmärgsupression.

Vad är en M-komponent?

En monoklonal immunoglobulin som produceras av samma plasmacell.

Vad är benign monoklonal gammopati? (MGUS)

Det är ett förstadie till myelom → det finns en liten mängd M-komponent i blodet. Utvecklas till myelom.

Vad är multipelt myelom?

Plasmacellstumör där plasmaceller prolifererar ohämmat. Det leder till ökad Ig-produktion (M-komponent) och benmärgsupression → anemi och leukopeni.

Beror ofta på förvärvade kromosomtranslokalisationer.

Tumörplasmacellerna kommer även producera cytokiner som stimulerar osteoklaster och hämmar osteoblaster → ökad osteolytisk bendestruktion → hyperkalcemi i blodet. Leder till dehydrering av njurar sekundärt till hyperkalcemi. Lätta kedjor kan precipitera njurtubuli.

Vilka symptom ger myelom?

• Frakturer

• Kotkompresion

• B-symptom

• Osteolyser → skelettsmärta

• Leukopeni

• Anemi

Vilken behandling finns för myelom?

Idag finns ingen kurativ behandling för myelom. Istället syftar den till att uppnå långvarig symptomfrihet:

• Autolog SCT: patientens stamceller fryses ner → hög dos strålning → patienten får tillbaka stamcellerna som hittar med gradient av SDF-1.

• Kortison: Lymfocytotoxiskt i höga doser.

• Cytostatika: Proteasominhibitor, BCL-2 hämmare.

• Proteasomhämmare: Myelom uttrycker mycket proteasomer.

• Immunomedulerande: Förstärker kroppens egna immunförsvar.

• Strålning: Förhindrar smärta och frakturer.

• Bifosfonater: Binder hydroxyapatit och hindrar osteoklastaktiviteten.

Vad är cytostatika och hur fungerar det?

Cytostatika är cytotoxiska läkemedel med ingen eller begränsad selektivitet. Tumörceller med hög celldelning är mer känsliga för behandling med cytostatika → den attackerar delande celler.

Det kan uppstå resistensproblematik vid behandling av maligniteter vilket leder till återfall med mer aggresiva tumörceller.

Cytostatika i sig är cancerogent och kan ge upphov till exempelvis MDS (15%).

Cytostatika kan attacker olika saker:

→ Cellcykelspesifika (CCNSA)

→ Icke cellcykelspecifika (CCSA)

Vad är alkylerande cytostatika?

De är reaktiva alkylgrupper som binder kovalent till puriner i DNA → försämrad replikation → cellcykelarrest i G₂-fas → apoptos.

Detta är också cancerogent.

Vad är antimetaboliter?

Det finns olika typer av antimetaboliter som hämmar DNA-syntes:

• De novo-syntes: Hämmar ribonukleotidreduktas så att det inte kan bildas deoxyribonukleotider. 

• Folatantagonister: Folat krävs och utan blir det cellcykelarrest. Tex metothrexat.

• Pyrimidinanaloger: Binder in istället för vanliga pyrimidiner → blockerar DNA-polymeras vid replikation.

• Purinanaloger: Samma som ovan.

Vad är mitoshämmare?

Hämmar mitosen genom att påverka mikrotubulis polymerisering och depolymerisering → apoptos.

Vad är topoisomerashämmare?

Cytostatisk antibiotika. Binder starkt till topoisomeras → DNA-strängar blir fria pga torsionsstress → replikation blockeras.

Vilka målstyrda agens finns för behandling?

Kommer verka på specifika signaler eller proteiner.

• BCR-ABL inhibitor: Binder till fusionproteinet och blockerar dess bindingssäte för ATP → hindrar tyrosinkinasaktivitet → apoptos. 

• B-cellsignal inhibitor: inhiberar signalvägar för B-celler. 

• Proteasomeinhibitor: Används vid myelom. Hämmar proteinnedbrytning i proteasomer → cellcykelarrest → apoptos. Det kommer hindra myelomceller från att interagera med mikroomgivningen. 

• Monoklonala antikroppar: Mot CD20 som finns på maligna B-celler. 

• BCL2-hämmare: Hämmar BCL-2 → apoptos. Används vid: KLL, AML, MDS, myelom och follikulärt lymfom. 

Vilka övriga cytostatika finns?

• Epigenetisk cytostatika: Hypometylering av DNA → hindrar utveckling till tex AML från MDS.

• Kortikosteroider: Lymfocytotoxiskt i höga doser.

• Immunomodulerande: Förstärker kroppens eget immunförsvar. Kan ge förstoppning, tromboembolism och trötthet.

• ATRA (vitamin A-derivat): Används vid APL.

Vad är NSAIDs?

Icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel. De är enzymhämmare som påverkar COX som omvandlar arakidonsyra (AA) till prostaglandiner. De flesta preparat är reversibla hämmare förutom ASA som är en irreversibel COX-hämmare.

De medierar anti-inflammatorisk effekt genom att lokalt hindra produktion av prostaglandiner → mindre PGE₂, en pyrogen → antipyretiska. PGE₂ och histmain kan även leda till ökat sensitisering av nociceptorer.

Vad är glukokortikoider?

Termen omfattar naturligt kortisol och syntetiska derivat. Läkemedel är receptoragonister som binder och aktiverar glukokortikoidreceptorn (GR). Effekten är överlappande med NSAIDs (se bild).

Det är både anti-inflammatoriskt och immunomodulerande. Det sker cellulärt genom att dämpa leukocyternas aktivitet → mindre cytokiner produceras. Det ger en bred systemisk effekt med hög biverkningsfrekvens.

Det används för att dämpa inflammation vid autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar - tex vid astma.

Vad är sulfasalazin?

En enzymhämmare (främst COX) som dämpar inflammation. Det är även en scavenger för reaktiva syremetaboliter.