2 Synaptogenese

Wie viele Neurone enthält ein menschliches Gehirn?

10^11 Neurone

Vie wiele Synapsen hat ein Neuron?

1000

Wie viele Vernetzungen hat dieses Netzwerk?

10^14

Was ist die Grundlage für höhere Hirnfunktion, Lernen und Erinnerungen?

Veränderungen der synaptischen Konnektivität und Synapsenfunktion

Was sind Myopathien?

Muskelerkrankungen

In funktionellen Defekten von Neuromuskulären Synapsen begründet

Was führt zu Alzheimer Krankheit?

Verlust von Synapsen

Was verursacht Epilepsie?

Fehlfunktionen von Synapsen und unkontrollierte Synapsen bildung

Weshalb sind Mechanismen der Neuromuskuläre Synapsen besser verstanden?

Sie sind grösser und zugänglicher für experimente

Aus welchen Zelltypen bestehen Ausgereifte NMEs?

Motorneuron

Muskelzelle

Schwann zelle (Glia zelle)

Bilden hochspezialisierte Strukturen

Schnell und zuverlässig

Was ist ein Endknöpfchen?

Präsynapse

reich in synaptischen Vesikeln

Vesikel enthalten Neurotransmitter Azetylcholine

Aktive Zonen

Mitochondrien

Axone sind reich in Neurofilamenten und enthalten nur wenige synaptische Vesikel

Was ist hier die Postsynapse?

Der Muskel

Faltungen gegenüber aktiven Zonen

Hohe Konzentration von Azetylcholine Rezeptoren

spezifische Zytoskeletkomponenten

Was sind Schwann Zellen?

Dünne Auswüchse, welche keine Myelinschicht enthalten, legen sich um die Endknöpfchen

Myelinschicht besteht am weiteren (nicht-synaptischen) Teil des Axons

Was ist die Basallamina?

an synaptischen und nicht synaptischen Bereichen des Muskels

spezifische molekulare Zusammensetzung an der Synapse, zB spezifische Laminin Moleküle und Azetylcholinesterase im synaptischen Spalt

Azetylcholinesterase hydrolisiert den Neurotransmitter ACh und beendet damit die synaptische Transmission

Was sind die Entwicklungsschritte an Neuromuskulären Endplatten?

Welches stimmt?

Bestandteile der Synapsen (synaptische Vesikel, postsynaptische Neurotransmitter Rezeptoren)….

(1) …bestehen vor der Synapsenbildung und werden nach Kontakt der synaptischen Partner umverteilt?

(2) ….werden auf Transkriptionsebene hochreguliert und dann zu entstehenden Synapsen rekrutiert?

Aussage (1)

Welche zwei Mechanismen führen zur synaptischen Konzentration von Azetylcholinrezeptoren?

1. Aggregation von bestehenden Rezeptoren

2. Lokale Synthese von Rezeptoren

Die Basallamina steuert Aggregation von _______

AChRs

In der Abwesenheit von Nervenfasern werden neue AChRs Konzentrationspunkte an der ursprünglichen STelle an der Basallamina gebildet

Was ist Agrin?

Bestandteil der Basallamina

Sekretiert von Motorneuron und Muskel

Neurales Agrin induziert Aggregation von AChRs in Myotuben

Agrin interagiert mit einem Rezeptorkomplex auf der Muskeloberfläche

Wie funktioniert die Agrin-MuSK-Lrp4 Signaltransduktion?

LRP4 und MuSK (Rezeptorkinase) im Muskel exprimiert

Agrin bindet → LRP4 stimuliert → MuSK-LRP4 Interaktion → MuSK Tyrosinkinase Aktivität

MuSK phosphoryliert → Dok-7 aktiviert → Crk Kinase → Ranpsyn phosphorylierung → Aggregation AChRs

Was geschieht bei Agrin deficiency Mäusen?

Synaptische Strukturen fehlen

Auch bei knock-out Mutanten von LRP4 MuSK und Rapsin ähnlicher Effekt

Welche Gendefekte in vererbaren Myopathien führen zu Synapsenbildung und welche Synapsenfunktion?

Synapsenbildung

• Agrin

• MuSK

• Dok-7

• Rapsyn

Synapsenfunktion

• AChR

• Cholineazetyltransferase

• Azetylcholinesterase

• Natriumkanal

Richtig oder Falsch?

Agrin LRP4 MuSK und Rapsyn spielen bei Aggregation von bestehenden Rezeptoren und Lokaler synthese von rezeptoren eine Rolle

Falsch, nur bei Aggregation von bestehenden Rezeptoren

Was ist ARIA?

Acetylcholine Receptor Inducing Activity, auch Neuregulin

exprimiert in Motorneuronen und Muskelzellen

Bindet und aktiviert Rezeptortyrosinkinasen in Muskelzellen

Signaltransduktion durch MAP-Kinase Pathway

Führt zu erhöhter Transkription von AChRs in subsynaptischen Zellkernen in kultivierten Muskelzellen

Eine essentielle Rolle fpr NRG in AChR Expression konnte nicht in KO-Modellen bestätigt werden

MuSK ist notwendig für was?

erhöhte Transkription in sub-synaptische Nuklei

Was macht JNK?

Stimuliert Transkription

ETS TF stimulieren expression von AChR, MuSK, LRP4, Azetylcholinesterase und utrophin

Sub-synaptische vs Extra-synaptische Zellkerne

Sub

• MuSK triggers JNK → Phosphorylierung GABP

• TF Komplexe aktivieren Transkription von synaptischen “Genen” über DNA Bindestelle

Extra

• Ca2+ Einstrom → Serin/Threonin Kinasen

• GABP rekrutiert Histon De-azetylase 1 bei DNA Bindestelle

Was sind die zwei neuronale Signale für die Induktion von postsynaptischen Strukturen?

Agrin

• Aggregation von bestehenden Rezeptoren auf der Muskeloberfläche und transkriptionelle Regulation von AChRs

ACh/neuronale Aktivität

• Suppression der AChR Transkription in extra-synaptischen Zellkernen

Bestandteile der Basallamina steuern auch die Organisation von _________ __________

präsynaptischen Strukturen

_____ induziert präsynaptische Differenzierung

LRP4

gebunden an Zellen oder synthetische Oberflächen kann akkumulierung von synaptischen Vesikeln in Axonen induzieren

Richtig oder Falsch?

LRP4 Aktivität ist unabhängig von Agrin

Richtig

Was ist FGF?

growth factor

Synaptische Inaktivität kann zur ____________ führen

eliminierung von Synapsen

Was haben ZNS Synapsen und neuromuskuläre Endplatten für Ähnlichkeiten?

• Strukturelle Ähnlichkeiten

• Bi-direktionaler Signalaustausch

• Aggregation von Neurotransmitter Rezeptoren

• Synaptische Vesikel haben (nahezu) identische Proteinbestandteile

• Aktive Zonen enthalten ähnliche Proteine

• Eliminierung von Synapsen in der Entwicklung

Was haben sie für Unterschiede?

• Molekulare Eigenschaften: Mehrere unterschiedliche

  Neurotransmitter (Glutamat, GABA, Glyzin u.a.) und

  Komponenten

• Plastizität: NMJs müssen schnelle, zuverlässige

  Muskelaktivierung sicherstellen - für viele ZNS Synapsen ist

  die dynamische Veranderung der Funktion/Starke/Struktur

  kritisch für Hirnfunktionen

• Spezifität: im ZNS müssen Neuronen die richtigen Partner

  aus vielen möglichen synaptischen Partnern erkennen

Was sind einige Strukturelle unterschiede?

- Grosse (ZNS Synapsen haben einen Durchmesser von 0.1-1um, NMEs von 30-40um)

- Keine Basallamina in ZNS Synapsen

- Keine postsynaptischen Faltungen, sondern oft "Spines"

- Mehrfach Innervierung liegt bei fast allen ZNS Neuronen vor

Ähnliche präsynaptische Elemente, unterschiedliche postsynaptische Strukturen

Was sind Spines?

nur an exzitatorische, glutamatergen Synapsen beobachtet

Funktion ist noch nicht geklärt, wahrscheinlich aber drei Hauptfunktionen:

1. Vergrösserung des Volumens zum Synapsen erhalten

2. Kompartimentalisierung, welche unabhängige Veränderungen der Funktion einzelner Synapsen ermöglicht, z.B. bei Lernvorgängen (synaptische Plastizität)

3. Filtern von einzelnen Inputs und Diffusionsbarriere, welche lonenstrome und second messengers im Spine von benachbarten Synapsen trennt

Was sind unterschiedliche Neurotransmitter ZNS vs neuromuskulär?

WENIGE ZNS Synapsen sind cholinerg

• die meiste exzitatorische Synapsen glutamaterg

  • wirkt durch postsynaptische Rezeptoren und bewirkt DEPOLARISIERUNG

  • die meisten inhibitorische Synapsen sind GABA-erg, glyzinergGABA wirkt durch postsyn. Rezeptoren und bewirk HYPERPOLARISIERUNG

Richtig oder falsch?

Einzelne neuronale Zelltypen können mehrere Neurotransmitter freisetzen

Falsch

meist nur einen Neurotransmitter

Wie heisst es wenn mehrere Neurotransmitter freigesetzt werden?

Co-release

Exzitatorische Neuronen vs inhibitorische

Exzitatorische Neuronen vermitteln den primären Informationsfluss, inhibitorische Neuronen regulieren die Integration und können zeitliche Auflösung von Signalen modulieren (feedforward und feedback inhibition)

Glutamat entspricht dem Kation oder Anionkanal?

Ionotrope Neurotransmitter Rezeptoren haben oft mehrere ________. Kanalöffnung und Ionenstrome werden durch ________ reguliert.

Ionotrope Neurotransmitter Rezeptoren haben oft mehrere Untereinheiten. Kanalöffnung und Ionenstrome werden durch Liganden reguliert.

Metabotrope Neurotransmitter Rezeptoren haben __________ mit _____________

Es gibt keine _________ ___________

Liganden initiieren Signaltransduktion durch _________ im neuronalen Zytoplasma

Metabotrope Neurotransmitter Rezeptoren haben nur eine Untereinheit mit 7 TM Domänen

Es gibt keine Kanalöffnung und Ionenstrome

Liganden initiieren Signaltransduktion durch G-Proteinen im neuronalen Zytoplasma

Richtig oder Falsch?

Metabotrope NTR sind immer schnell

Falsch

Neben "schnellen" Transmittern wie Glu und GABA gibt es auch "langsame" Neuromodulatoren (e.g. Dopamin und Serotonin)

Was ist scaffolding?

zytoplasmatische Gerüstproteine, es binden verschiedene an jeweils Glutamat und Glyzinrezeptoren

Sie sind modular aufgebaute organisatoren von Proteinkomplexen

Werden oft durch Adhäsionsproteine rekrutiert

Der Neuroligin-Neurexin Komplex kann ________________________ organisieren

Prä- und postsynaptische Strukturen

Was geschieht bei Inaktivierung von einzelnen Signalsystemen?

Selektive Synapsedefekte, die nur eine bestimmte Klasse von Synapsen betreffen

Warum gibt es einen hohen Grad an Plastizität der Synapsen im ZNS?

Dank der Diversität von molekularen Interaktionen → Ausbildung vieler funktionell und strukturell unterschiedliche Synapsen

Was ist ein Chemoaffinity Code?

Selektive Vernetzung durch eine Kombination von anziehenden und abstossenden Signalen

Grosser Teil der Vernetzung ist genetisch kodiert, gibt aber auch Prozesse, wo neuronale Aktivität stabilisierung und De-stabilisierung steuert

Was ist TSP?

Thrombospondin

multi-domänen Protein

Bindet prä- und postsynaptische Rezeptoren

Was können Signale aus diesem Astroglia auch verursachen?

Eliminierung von Synapsen

Eliminierung hängt dann von Microgliazellen ab