ABP Farmaco I (TEO) - Rang y Dale Antivirales

Vision General de la Estructura de los Virus

1. Agentes infecciosos incapaces de reproducirse fuera de sus células huésped.

Virión

La partícula vírica libre, es decir, que vive fuera del huesped

1. Constituida por segmentos de ácido nucleico (ARN o ADN) encerrados en una cubierta proteica constituida por unidades repetidas simétricas y llamadas cápside

La cubierta + nucleo de acido nucleico es

Nucleocápside

Envoltura externa lipoproteica contiene

1. Glucoproteinas viricas antigénicas

2. Fosfolipidos de huésped

Virus ADN:

1. Poxvirus

2. Virus herpes

3. Adenovirus

4. VPH

Virus ARN

1. Ortomixovirus (gripe)

2. Paramixovirus (sarampión, parotiditis, infecciones respiratorias)

3. Virus de la rubéola (rubéola)

4. Rabdovirus (rabia), picornavirus (resfriado, meningitis, polio- mielitis)

5. Retrovirus (sida, leucemia de linfocitos T)

6. Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa)

7. Hepadnavirus (hepatitis sérica)

8. Arbovirus (diversas enfermedades transmitidas por artrópodos, p. ej., encefalitis, fiebre amarilla).

Ciclo vital

• Unión (adsorción)

• Penetración

• Desnudamiento (uncoating)

• Replicación y síntesis

• Ensamblaje y liberación

1. Unión (adsorción)

El virus se une a receptores específicos de la membrana celular mediante proteínas de la cápside o de la envoltura. La presencia del receptor determina el tropismo viral.

Penetración

El virus entra a la célula por endocitosis mediada por receptores o por fusión de membranas (virus envueltos).

Desnudamiento (uncoating)

Se elimina la cápside y se libera el ácido nucleico viral dentro de la célula.

Replicación y síntesis

Se sintetizan el genoma viral y las proteínas estructurales utilizando la maquinaria celular y, en algunos casos, enzimas virales.

Ensamblaje y liberación

Se forman nuevos viriones y se liberan por lisis celular o gemación.

Replicación de los virus ADN

Localización: principalmente en el núcleo.

Pasos

1. El ADN viral entra al núcleo.

2. La ARN polimerasa del huésped transcribe el ADN viral → ARNm.

3. El ARNm se traduce en proteínas virales.

4. Se sintetiza nuevo ADN viral.

5. Se ensamblan nuevos viriones.

6. Liberación por lisis o gemación.

Excepción importante

• Poxvirus: se replica en el citoplasma porque posee su propia maquinaria de transcripción.

Replicación de los virus ARN

Localización: principalmente en el citoplasma.

Características

• El ARN viral puede:

  • actuar directamente como ARNm (virus ARN de sentido positivo), o

  • requerir una ARN polimerasa dependiente de ARN para producir ARNm (virus ARN de sentido negativo).

Pasos

1. Producción de ARNm.

2. Traducción de proteínas virales.

3. Síntesis de nuevo ARN viral.

4. Ensamblaje.

5. Liberación.

Excepción importante

• Ortomixovirus (influenza): realiza parte de su replicación en el núcleo

Replicación de los retrovirus

Ejemplo: VIH.

Enzima característica

• Transcriptasa inversa (ADN polimerasa dependiente de ARN).

Pasos

1. El ARN viral se convierte en ADN mediante transcriptasa inversa.

2. El ADN viral se integra al genoma del huésped → provirus.

3. El provirus utiliza la maquinaria celular para producir:

   • ARN genómico.

   • ARNm viral.

4. Se sintetizan proteínas virales.

5. Ensamblaje.

6. Liberación por gemación.

Punto clave: la integración al genoma permite infección persistente y latencia.

Latencia viral

• Algunos virus permanecen integrados o inactivos dentro de la célula durante años.

• Pueden reactivarse cuando disminuye la inmunidad.

Ejemplos

• Herpes simple (HSV)

• Virus varicela-zóster (VZV)

Liberación viral

Mecanismo	Características
Lisis celular	Rompe la célula huésped; frecuente en virus no envueltos.
Gemación	El virus adquiere su envoltura al salir; frecuente en virus envueltos. La célula puede sobrevivir inicialmente.

Un virus se une específicamente a un receptor presente en la membrana de un hepatocito antes de ingresar a la célula. ¿Cuál es la principal función de esta interacción?

A. Activar la respuesta inmunitaria innata

B. Determinar el tropismo viral y facilitar la entrada a la célula

C. Inhibir la síntesis de proteínas celulares

D. Activar la transcriptasa inversa

E. Degradar la cápside viral

B. Determinar el tropismo viral y facilitar la entrada a la célula

Tras ingresar a una célula, un virus pierde su cápside mediante enzimas lisosómicas antes de liberar su genoma. ¿Qué etapa del ciclo viral describe este proceso?

A. Adsorción

B. Penetración

C. Desnudamiento (uncoating)

D. Gemación

E. Integración

C. Desnudamiento (uncoating)

Un virus ADN utiliza la ARN polimerasa de la célula huésped para producir ARNm. ¿En qué compartimento ocurre este proceso en la mayoría de los virus ADN?

A. Lisosoma

B. Retículo endoplásmico

C. Núcleo

D. Citoplasma

E. Mitocondria

C. Núcleo La mayoría de los virus ADN se replican en el núcleo utilizando la ARN polimerasa celular.

¿Cuál de los siguientes virus representa la excepción clásica que se replica en el citoplasma a pesar de poseer ADN?

A. Adenovirus

B. Herpesvirus

C. Papilomavirus

D. Poxvirus

E. Parvovirus

D. Poxvirus Los poxvirus poseen su propia maquinaria de transcripción y replican completamente en el citoplasma.

¿Cuál es la enzima indispensable para la replicación de la mayoría de los virus ARN de cadena negativa?

A. Transcriptasa inversa

B. ADN polimerasa

C. ARN polimerasa dependiente de ARN

D. Integrasa

E. Proteasa

C. ARN polimerasa dependiente de ARN

Un virus ARN completa parte importante de su ciclo replicativo dentro del núcleo celular. ¿Cuál es el agente causal más probable?

A. Coronavirus

B. Rotavirus

C. Poliovirus

D. Virus de la influenza

E. Rabdovirus

D. Virus de la influenza

: Los ortomixovirus (influenza) constituyen la excepción clásica entre los virus ARN al replicarse parcialmente en el núcleo.

La transcriptasa inversa convierte:

A. ADN en ARN

B. ARNm en proteínas

C. ARN viral en ADN

D. ADN en proteínas

E. Proteínas en ARN

C. ARN viral en ADN

Después de la acción de la transcriptasa inversa, el ADN viral se incorpora al genoma de la célula huésped. ¿Cómo se denomina esta forma integrada?

A. Nucleocápside

B. Episoma

C. Provirus

D. Virión

E. Procápside

C. Provirus

: El ADN integrado recibe el nombre de provirus y puede permanecer latente durante largos períodos.

¿Cuál de los siguientes virus tiene la capacidad de permanecer latente y reactivarse posteriormente?

A. Rhinovirus

B. Norovirus

C. Virus herpes simple (HSV)

D. Rotavirus

E. Coronavirus

C. Virus herpes simple (HSV)

Los herpesvirus establecen latencia y pueden reactivarse cuando disminuye la respuesta inmunitaria.

Un virus abandona la célula huésped adquiriendo una porción de la membrana plasmática sin destruir inmediatamente la célula. ¿Qué mecanismo de liberación está utilizando?

A. Exocitosis

B. Lisis

C. Gemación

D. Fagocitosis

E. Transducción

C. Gemación

¿Cuál de las siguientes características es propia de los virus no envueltos?

A. Salen exclusivamente por gemación.

B. Siempre establecen latencia.

C. Habitualmente se liberan por lisis celular.

D. Poseen transcriptasa inversa.

E. Se replican únicamente en el núcleo.

C. Habitualmente se liberan por lisis celular.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor a los virus?

A. Son bacterias intracelulares.

B. Poseen metabolismo propio.

C. Son parásitos intracelulares obligados que dependen de la maquinaria celular para replicarse.

D. Sintetizan ATP de forma independiente.

E. Se reproducen por fisión binaria.

C. Son parásitos intracelulares obligados que dependen de la maquinaria celular para replicarse.

¿Cuáles son los principales mecanismos de defensa del huésped contra las infecciones virales?

• Barreras físicas: piel intacta y mucosas.

• Respuesta inmunitaria innata: linfocitos NK destruyen células con ↓ expresión de MHC I ("estrategia de mamá pavo").

• Respuesta inmunitaria adaptativa: linfocitos T CD8⁺ reconocen péptidos virales presentados por MHC I y eliminan células infectadas mediante perforinas, granzimas o apoptosis (vía Fas/TNF-α).

• Silenciamiento génico (ARN de interferencia, ARNsi): inhibe la expresión de genes virales y limita la replicación

¿Cómo evaden los virus la respuesta inmunitaria del huésped?

• Inhiben citocinas (IL-1, TNF-α, IFN) o producen seudorreceptores que las secuestran.

• Disminuyen la presentación de antígenos por MHC I, evitando el reconocimiento por linfocitos T CD8⁺.

• Bloquean la apoptosis de la célula infectada para favorecer su supervivencia.

• Evadan los linfocitos NK mediante homólogos de MHC I (estrategia de la "cría de pavo").

V o F: La mayoría de los fármacos antivíricos de que se dispone actualmente son eficaces solamente cuando el virus se está replicando.

Verdadero

Dado que las fases iniciales de la infección suelen ser asintomáticas, el tratamiento se suele retrasar hasta que la infección está bien establecida

¿Por qué es difícil desarrollar fármacos antivíricos selectivos?

• Los virus utilizan la maquinaria metabólica de la célula huésped.

• Comparten muchos procesos con la célula infectada.

• Hay pocas dianas exclusivamente virales.

• La mayoría de los antivíricos solo son eficaces durante la replicación viral activa.

Principales dianas de los fármacos antivíricos

• Transcriptasa inversa

• Proteasa viral

• ADN polimerasa viral

• Integrasa

• Neuraminidasa

• Canal iónico M2

• Proteínas de fusión

• Receptor CCR5

• Respuesta inmunitaria (interferones e inmunoglobulinas)

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTI): mecanismo de acción

• Son análogos de nucleósidos.

• Se fosforilan por enzimas del huésped → 5'-trifosfato activo.

• Compiten con nucleótidos naturales por la transcriptasa inversa.

• Se incorporan al ADN viral.

• Producen terminación de la cadena de ADN.

• Inhiben la formación del ADN proviral.

Ejemplos: Zidovudina, Lamivudina, Emtricitabina, Tenofovir, Abacavir.

¿Por qué es difícil desarrollar fármacos antivíricos selectivos?

• Los virus utilizan la maquinaria metabólica de la célula huésped.

• Comparten muchos procesos con la célula infectada.

• Hay pocas dianas exclusivamente virales.

• La mayoría de los antivíricos solo son eficaces durante la replicación viral activa.

Principales dianas de los fármacos antivíricos

• Transcriptasa inversa

• Proteasa viral

• ADN polimerasa viral

• Integrasa

• Neuraminidasa

• Canal iónico M2

• Proteínas de fusión

• Receptor CCR5

• Respuesta inmunitaria (interferones e inmunoglobulinas)

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTI): mecanismo de acción

• Son análogos de nucleósidos.

• Se fosforilan por enzimas del huésped → 5'-trifosfato activo.

• Compiten con nucleótidos naturales por la transcriptasa inversa.

• Se incorporan al ADN viral.

• Producen terminación de la cadena de ADN.

• Inhiben la formación del ADN proviral.

Ejemplos: Zidovudina, Lamivudina, Emtricitabina, Tenofovir, Abacavir.

¿Cuál es el mecanismo de resistencia y toxicidad de los NRTI?

Resistencia

• Mutaciones de la transcriptasa inversa.

• Disminución de la fosforilación del fármaco.

Toxicidad

• Inhibición de la ADN polimerasa γ mitocondrial.

• Produce:

  • Acidosis láctica

  • Lipodistrofia

  • Mielosupresión

  • Miopatía

Zidovudina (AZT) — High Yield

Reverso:

• Primer antirretroviral aprobado.

• NRTI.

• Tratamiento del VIH.

• Reduce la transmisión madre-hijo.

• Buena penetración al LCR.

EA

• Anemia

• Neutropenia

• Náuseas

• Cefalea

• Insomnio

• Acidosis láctica

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI): mecanismo de acción

Reverso:

• No requieren fosforilación.

• Se unen directamente a la transcriptasa inversa.

• Cambian su conformación.

• Inhibición no competitiva de la enzima.

Ejemplos

• Efavirenz

• Nevirapina

• Etravirina

• Rilpivirina

Efavirenz — datos importantes

Reverso:

• NNRTI.

• Administración 1 vez al día.

• Vida media larga (~50 h).

Efectos adversos

• Insomnio

• Pesadillas

• Alteraciones psiquiátricas

• Teratógeno

Inhibidores de la proteasa: mecanismo de acción

Reverso:

• Inhiben la proteasa del VIH.

• Evitan la escisión de poliproteínas.

• No se forman proteínas virales funcionales.

• Se producen viriones inmaduros y no infecciosos.

Ejemplos

• Ritonavir

• Lopinavir

• Atazanavir

• Darunavir

• Saquinavir

Ritonavir — High Yield

Reverso:

• Inhibidor de proteasa.

• Potencia otros inhibidores de proteasa (booster farmacocinético).

• Numerosas interacciones por CYP450.

EA

• Náuseas

• Vómitos

• Hiperglucemia

• Lipodistrofia

• Alteraciones metabólicas

Aciclovir: mecanismo de acción

• Análogo de guanosina.

• Activado por la timidina cinasa viral.

• Convertido a trifosfato por cinasas celulares.

• Inhibe la ADN polimerasa viral.

• Produce terminación de cadena.

Activo contra

• HSV-1

• HSV-2

• VZV

Aciclovir: puntos clave

Reverso:
Indicaciones

• Herpes genital

• Encefalitis herpética

• Varicela-zóster

• Profilaxis en inmunodeprimidos

EA

• Nefrotoxicidad IV

• Náuseas

• Cefalea

• Rara encefalopatía

Inhibidores de la neuraminidasa

Reverso:
Mecanismo

• Bloquean la neuraminidasa.

• Impiden la liberación de nuevos viriones.

Ejemplos

• Oseltamivir

• Zanamivir

Indicación

• Influenza A y B.

Amantadina

Mecanismo

• Bloquea el canal M2.

• Impide el desnudamiento (uncoating).

Activo

• Solo Influenza A.

EA

• Mareo

• Insomnio

• Alteraciones del habla

Enfuvirtida, Raltegravir y Maraviroc

Match

a. Inhibe la fusion del VIH con la celula

b Inhibe la integrasa.

c. antagonista CCR5, impide la entrada del VIH.

Enfuvirtida: a. Inhibe la fusion del VIH con la celula

Raltegravir: inhibe la integrasa.

Maraviroc: antagonista CCR5, impide la entrada del VIH.

Interferones α: mecanismo e indicaciones

Mecanismo

• Inducen enzimas celulares que inhiben la traducción del ARNm viral.

• Disminuyen la replicación viral.

Indicaciones

• Hepatitis B

• Hepatitis C

• Sarcoma de Kaposi

EA

• Síndrome pseudogripal

• Fatiga

• Mialgias

• Mielosupresión

Palivizumab e inmunoglobulinas

• Ac monoclonal contra el VSR.

• Profilaxis en lactantes de alto riesgo.

Inmunoglobulinas

• Neutralizan virus.

• Profilaxis de:

  • Hepatitis B

  • Rabia

  • Varicela-zóster

  • Sarampión

Ribavirina

Mecanismo

• Análogo de guanosina.

• Altera la síntesis de ARN y nucleótidos virales.

Indicaciones

• Virus sincitial respiratorio (VSR)

• Hepatitis C

• Fiebre de Lassa

TARGA (HAART): ¿qué es y por qué se utiliza?

Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA/HAART)

Objetivos:

• Disminuir la carga viral.

• Evitar resistencia.

• Aumentar supervivencia.

• Retrasar progresión a SIDA.

Esquema clásico

• 2 NRTI + 1 NNRTI o

• 2 NRTI + 1 inhibidor de proteasa.

Importante

• No erradica el VIH.

• El virus permanece latente como provirus.

• El tratamiento es de por vida.

0. Ha surgido un consenso sobre la utilización de tratamiento antirretrovírico en el sida, que se basa en los siguientes principios
   

0. Monitorizar la carga vírica plasmática y el recuento de

   linfocitos CD4+.

   • Comenzar el tratamiento antes de que la

     inmunodeficiencia se haga evidente.

   • Tener como objetivo reducir la concentración vírica

     plasmática tanto como sea posible y durante el máximo

     tiempo posible.

   • Utilizar combinaciones de al menos tres fármacos

     (p. ej., dos inhibidores de la transcriptasa inversa y un

     inhibidor de la proteasa).

   • Cambiar a un nuevo régimen si aumenta la

     concentración vírica plasmática.