pharmacologie des anti parkinsoniens

La maladie de l’automaticité : maladie de Parkinson

• Le cerveau est l’organe qui consomme le plus d’énergie et d’oxygène.

• Pour économiser cette énergie, il automatise de nombreuses actions du quotidien grâce à des réseaux sous-cortico-corticaux fonctionnant en boucle.

• Chez un sujet sain, des actions comme marcher, cligner des yeux ou faire des mimiques deviennent automatiques et nécessitent peu d’effort cérébral.

• Chez le patient parkinsonien, ces circuits de l’automatisation sont altérés : il n’est pas paralysé, mais les gestes automatiques deviennent difficiles, surtout lorsqu’il doit réaliser plusieurs tâches en même temps.

Physiopathologie et vulnérabilité de la maladie de Parkinson

• La maladie de Parkinson correspond à une dégénérescence de la substance noire et des neurones dopaminergiques. La substance noire agit comme un “pacemaker” cérébral impliqué dans l’automatisation motrice.

• La maladie est multifactorielle avec :

  • facteurs environnementaux (pesticides, solvants, herbicides…),

  • facteurs génétiques,

  • vulnérabilité des régions cérébrales très consommatrices d’oxygène.

• Cette notion de vulnérabilité existe aussi dans d’autres maladies neurodégénératives :

  • Alzheimer → atteinte de l’hippocampe,

  • SLA (maladie de Charcot) → atteinte des motoneurones.

• La maladie de Parkinson n’est pas uniquement motrice : il existe aussi des atteintes cognitives et émotionnelles car les réseaux cérébraux sont interconnectés.

Histoire maladie de Parkinson

• La maladie est décrite pour la première fois en 1817 par James Parkinson, qui identifie les principaux symptômes.

• Vers 1850, Jean-Martin Charcot reprend cette description, donne le nom de “maladie de Parkinson” et réalise des corrélations anatomo-cliniques grâce aux autopsies.

• Au début du XXe siècle, plusieurs découvertes importantes sont faites :

  • description des corps de Lewy,

  • mise en évidence de la disparition de la substance noire chez les patients parkinsoniens,

  • découverte d’une accumulation de fer cérébral.

Dopamine et découverte de L-DOPA

• Hornykiewicz montre que la dopamine joue un rôle central dans la maladie de Parkinson.

• La dopamine ne pouvant pas être administrée directement par voie orale ni traverser la barrière hémato-encéphalique, il utilise son précurseur : la L-Dopa.

• L’administration de L-Dopa améliore fortement l’état des patients :

  • diminution de l’akinésie,

  • reprise de la marche,

  • amélioration motrice importante.

• Le traitement est efficace seulement si le striatum conserve des récepteurs dopaminergiques fonctionnels.
  Si le striatum est aussi dégénéré → mauvaise réponse au traitement → syndrome parkinsonien atypique (red flag).

Modèles expérimentaux et validation du ttt

• Arvid Carlsson développe un modèle expérimental en bloquant la dopamine chez le lapin avec la réserpine.

• Les animaux deviennent immobiles et apathiques, montrant le rôle essentiel de la dopamine dans la motricité.

• Plus tard, George Cotzias réalise des essais thérapeutiques avec la L-Dopa contre placebo et démontre son efficacité dans la maladie de Parkinson.

  • Il montre aussi que des doses progressivement plus élevées améliorent davantage les symptômes moteurs.

Voie dopaminergique et rôle de la dopamine

• Les neurotransmetteurs prennent naissance dans le tronc cérébral puis projettent vers différentes régions du cerveau.

• Pour la dopamine, il existe plusieurs grandes voies :

  • Voie nigro-striée : relie la substance noire au striatum
    → rôle dans l’automatisation motrice et la motricité.

  • Voie méso-limbique : impliquée dans les émotions et le comportement
    → hyperstimulation : addictions, agitation ;
    → hypostimulation : apathie, dépression.

  • Voie méso-corticale : impliquée dans les fonctions cognitives
    → notamment dans certains troubles psychiatriques comme la schizophrénie.

• Dans la maladie de Parkinson, le déficit dopaminergique touche surtout la voie nigro-striée

L-DOPA: efficacité et complications

• La dopamine ne pouvant pas être administrée directement, on utilise son précurseur : la L-Dopa.

• Le traitement est efficace seulement si les récepteurs dopaminergiques du striatum restent fonctionnels.

• La L-Dopa améliore fortement les symptômes moteurs mais, avec le temps, des complications apparaissent liées aux variations de stimulation dopaminergique :

  • dyskinésies (mouvements involontaires),

  • agitation,

  • confusion,

  • hallucinations.

• Ces complications ont permis de mieux comprendre les mécanismes pharmacocinétiques du traitement dopaminergique.

Biais pharmacocinétique de la L-DOPA

• La L-Dopa est le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson mais possède de nombreux biais pharmacocinétiques importants à connaître.

• Principaux problèmes

  • Demi-vie très courte (~90 minutes) → effet non stable dans le temps.

  • La L-Dopa est fortement dégradée en périphérie → nécessité d’associer un inhibiteur de dopadécarboxylase périphérique pour qu’une quantité suffisante atteigne le cerveau.

  • Elle utilise les transporteurs des acides aminés pour passer la barrière digestive et hémato-encéphalique → compétition avec les repas riches en protéines (viande).

  • Une fois dans le cerveau, elle doit être transformée en dopamine par la dopadécarboxylase centrale.

• Conséquence majeure

  • La stimulation dopaminergique se fait par pics (“pulsatile”) alors que le cerveau fonctionne normalement avec une stimulation continue et régulière.

    ➡ Cela provoque des alternances :

    • phases “OFF” : blocage, rigidité, lenteur, douleurs, humeur dépressive,

    • phases “ON” : amélioration motrice brutale,

    • puis parfois agitation ou dyskinésies.

    ⚠ La dyskinésie n’est pas seulement motrice : il peut aussi exister une excitation psychique.

Évolution de la maladie et complications de la dopatherapie

• La maladie de Parkinson débute souvent 20 ans avant les symptômes moteurs avec :

  • anxiété,

  • constipation,

  • troubles du sommeil.

• Puis apparaissent :

  • akinésie,

  • rigidité,

  • troubles de la marche.

• Après environ 5 ans de traitement, près de 50% des patients développent des complications liées à la L-Dopa :

  • fluctuations motrices,

  • dyskinésies.

• À un stade plus avancé apparaissent :

  • troubles axiaux et chutes,

  • troubles cognitifs,

  • démence sous-cortico-frontale,

  • hallucinations.

• ⚠ Avant l’arrivée de la L-Dopa, les patients devenaient rapidement grabataires, ce qui montre l’efficacité symptomatique majeure du traitement malgré ses limites.

Agonistes dopaminergiques et troubles additifs

• Dans les années 1980-2000, des agonistes dopaminergiques sont développés pour réduire les complications de la L-Dopa.

• Ils stimulent directement les récepteurs dopaminergiques mais sont :

  • moins efficaces,

  • parfois moins bien tolérés (nausées, confusion, hallucinations).

• Le principal problème découvert ensuite est l’apparition de troubles addictifs comportementaux liés à l’hyperstimulation de la voie méso-limbique :

  • jeux pathologiques,

  • hypersexualité,

  • achats compulsifs,

  • addictions diverses.

• Le mécanisme est comparable à celui des drogues : hyperstimulation du système de récompense dopaminergique avec perte de la régulation tonique normale.

  ⚠ Tous les patients ne réagissent pas pareil :

  • 1/3 répondent bien,

  • 1/3 ont peu d’effet,

  • 1/3 développent des complications psychiatriques importantes.

Adaptation thérapeutique des ttt dopaminergiques

• Les traitements dopaminergiques doivent être adaptés individuellement :

  • au poids,

  • au sexe,

  • à l’âge,

  • à la sévérité de la maladie.

• Les femmes maigres sont particulièrement à risque de surdosage et de dyskinésies.

• Les inhibiteurs enzymatiques :

  • IMAO-B,

  • inhibiteurs de COMT,

• augmentent la disponibilité de la dopamine mais peuvent aussi majorer les dyskinésies si les doses de L-Dopa deviennent trop élevées.

• 👉 Malgré ses nombreux défauts pharmacocinétiques, la L-Dopa reste le traitement symptomatique le plus efficace de la maladie de Parkinson.

La dopatherapie

• La dopathérapie par L-Dopa reste le traitement symptomatique le plus efficace de la maladie de Parkinson. Avant son utilisation, les patients devenaient rapidement grabataires, souvent en moins de 10 ans.

• La L-Dopa améliore fortement :

  • l’akinésie,

  • la rigidité,

  • la marche,

  • l’autonomie.

• Cependant, la stimulation dopaminergique est pulsatile à cause de la demi-vie courte du traitement, ce qui entraîne avec le temps :

  • fluctuations motrices (“ON/OFF”),

  • dyskinésies,

  • agitation psychique,

  • hallucinations ou confusion à fortes doses.

• Les complications sont plus fréquentes en cas de surdosage, notamment chez les femmes maigres, alors que les patients de poids élevé peuvent être sous-dosés.

• Malgré ses biais pharmacocinétiques, la L-Dopa reste le traitement de référence car son efficacité symptomatique est majeure.

• Définition

  • Stimulent directement les récepteurs dopaminergiques

  • Contrairement à la L-Dopa → pas besoin de transformation

• Avantages

  • Meilleure observance (formes LP)

  • Moins de fluctuations motrices au début

  • Pas forcément d’addiction

• Effets secondaires

  • Nausées, hypotension

  • Somnolence (⚠ attaques de sommeil)

  • Troubles du contrôle des impulsions

    • jeu, achats, hypersexualité (≈ 20 %)

  • Hallucinations

  • Œdèmes, prise de poids

• Indications

  • Sujet < 65 ans en première intention

  • Association avec L-Dopa possible

Pourquoi COMt et MAO non efficace

• Problème

  • Bloquer UNE seule voie ne suffit pas

• Explication

  • Métabolisme de la dopamine = multiples voies

    • enzymatiques (COMT, MAO…)

    • non enzymatiques (oxydation)

• Donc :

  • Si on bloque une voie → les autres compensent

• Facteur aggravant

  • Milieu oxydatif → dégradation encore + complexe

Administration dopaminergique continue

• Peut-on faire une perfusion continue ? OUI

• Pompe d’apomorphine

  • Agoniste dopaminergique

  • Pas per os (ne passe pas digestion)

  • Sous-cutané en continu

• Indication :

  • Fluctuations motrices sévères

• Pompe de L-Dopa (Duodopa)

  • Sonde digestive (gastrostomie)

  • Perfusion continue intestinale

• Effet :

  • fluctuations motrices

  • stimulation stable

• Indication :

  • Parkinson avancé

Alternative non médicamenteuse

• Stimulation cérébrale profonde

  • Cible : noyau sub-thalamique ou pallidum interne

  • Zones hyperactives dans Parkinson

• Principe :

  • On stimule au lieu de détruire

Dopamine directement dans le cerveau

• L’idée serait d’administrer directement la dopamine dans le cerveau afin de contourner les limites de la L-Dopa et obtenir une stimulation plus physiologique.

• Cependant, ce n’est pas simple car la dopamine est une molécule très instable qui s’oxyde extrêmement rapidement au contact de l’oxygène, ce qui la rend inefficace.

• Des tentatives ont été faites pour limiter cette oxydation, notamment avec des antioxydants comme l’acide ascorbique, mais sans réel succès.

• La solution proposée consiste à administrer la dopamine dans un environnement anaérobie, c’est-à-dire sans oxygène, afin d’empêcher son oxydation.

• Cette approche a montré des résultats prometteurs chez l’animal (rats et primates), mais elle est encore en développement et n’est pas utilisée en pratique clinique à ce jour.

Psychose et maladie de Parkinson

• Dans la maladie de Parkinson, il existe un équilibre fragile autour de la dopamine : si on diminue trop les voies dopaminergiques, on induit un syndrome parkinsonien, tandis que si on les stimule excessivement, on peut provoquer une psychose avec hallucinations.

• Chez les patients traités par dopaminergiques, ces effets psychiatriques sont donc fréquents, surtout aux stades avancés.

• La clozapine est un antipsychotique particulièrement intéressant dans ce contexte, car elle agit à la fois sur les récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques, tout en ayant peu d’effet sur la motricité, ce qui permet de traiter la psychose sans aggraver le Parkinson.

• Ce traitement a marqué une avancée majeure, car il permet de contrôler rapidement les épisodes délirants et hallucinatoires.

• Par ailleurs, la rivastigmine, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, est utilisée dans les troubles cognitifs et la démence parkinsonienne, car ces patients présentent non seulement un déficit dopaminergique mais aussi cholinergique.

• Ainsi, la prise en charge repose sur un équilibre entre les systèmes dopaminergique et cholinergique, en adaptant les traitements pour contrôler à la fois les symptômes moteurs et psychiatriques.