4- Farmacocinetica parte 2

METABOLISMO, EXCRECIÓN Y ELIMINACIÓN

Definición de Metabolismo

Proceso que transforma químicamente la molécula del fármaco.

Objetivo principal es convertir moléculas que son liposolubles en compuestos más polares e hidrosolubles, facilitando así su posterior excreción a través de la orina o la bilis.

• Hígado es el órgano metabólico principal

• Actividad enzimática significativa en: intestino, riñones, pulmones, plasma sanguíneo y la piel.

Consecuencias farmacologícas del metabolismo

⇒ Inactivación: el fármaco activo se transforma en un metabolito inerte.

⇒ Activación de profármacos: administra sustancia inactiva o baja actividad que requiere obligatoriamente de biotransformación para ser un fármaco activo. En pacientes con alteraciones del metabolismo puede dar falla terapéutica o toxicidad

⇒ Generación de metabolitos activos: el metabolito resultante conserva o potencia la actividad del fármaco original, prolongando el efecto clínico global.

⇒ Formación de metabolitos tóxicos: compuestos reactivos capaces de causar daño celular o efectos adversos graves, si se saturan las vías fisiológicas de detoxificación.

Fases del metabolismo hepático

Un fármaco puede pasar por la Fase I y luego por la Fase II, o bien saltar directamente a la Fase II.

Fase I: reacciones no sintéticas

oxidación, reducción o hidrólisis.

Introducir grupos funcionales polares (como -OH, -NH2, -COOH), preparando para la Fase II.

• Sistema Citocromo P450 (CYP450)

Complejo multienzimático microsomal más importante de la Fase I a nivel hepático.

Fase I → modifica la molécula para hacerla más polar y lista para conjugación.

Fase II: reacciones sintéticas o de conjugación

Fármaco original o el metabolito derivado de la Fase I se une covalentemente a una molécula endógena del organismo (como el ácido glucurónico, sulfato, acetato, glicina o glutatión).

• Aumenta la polaridad y, muchas veces, el tamaño molecular del compuesto, facilitando su excreción renal o biliar.

Fase II → la une a moléculas endógenas, asegurando su inactivación y eliminación.

Definición de Excreción

Proceso físico mediante el cual el fármaco inalterado o su metabolitos transformados son expulsados hacia el exterior del organismo.

Excreción Renal

Filtración Glomerular: paso pasivo del fármaco libre desde el plasma hacia el glomérulo. Los fármacos unidos a proteínas no se filtran.

Secreción Tubular Activa: transportadores especializados bombean fármacos desde la sangre hacia el túbulo renal. Es un proceso saturable, con competencia entre fármacos.

Reabsorción Tubular Pasiva: moléculas regresan desde la orina hacia la sangre. Depende de la liposolubilidad y el grado de ionización:

- Formas no ionizadas → liposolubles → se reabsorben fácilmente.

- Formas ionizadas → hidrosolubles → quedan atrapadas en la orina.

Excreción biliar y circulación enterohepática

⇒ Hígado secreta fármacos/metabolitos grandes o polares hacia la bilis, que pasa al intestino y se elimina en las heces.

⇒ Circulación enterohepática: la microbiota intestinal puede desconjugar el fármaco

excretado en bilis. Recupera su liposolubilidad, se reabsorbe y regresa al hígado.

Esto prolonga la permanencia y efecto clínico del fármaco.

Factores fisiopatológicos que modifican la eliminación

Edad Extrema

-RN sistema renal y hepático inmaduro.

-Adultos mayores función renal deteriorada.

Insuficiencia Hepática

-Menor densidad enzimática y capacidad metabólica

-Prolonga vida media de fármacos con alto aclaramiento hepático

Insuficiencia Renal

-Menor filtración glomerular y secreción tubular

-Fármacos y metabolitos activos se acumulan en sangre

-Obliga ajustar dosis o intervalos de administración para evitar toxicidad

Clearance o Aclaramiento (Cl)

Parámetro farmacocinético que mide la capacidad global del organismo para eliminar un fármaco de la sangre.

Se define como el volumen de plasma que queda completamente depurado de fármaco por unidad de tiempo. Se expresa en mL/min o L/h.

Clearance alto → eliminación rápida y eficiente.

Clearance bajo → riesgo de acumulación y sobredosificación al no ajustar dosis.

Clearance Total

Clearance total (Cltot) es la suma de las capacidades de depuración de distintos órganos

Vida Media de Eliminación (t1/2)

La vida media de eliminación es el tiempo que tarda la concentración plasmática de

un fármaco en reducirse al 50% de su valor inicial.

▸Ejemplo: si un fármaco tiene 100 mg/L y su t1/2 es de 4 horas, después de ese tiempo quedará en 50 mg/L

¿De qué depende la vida media?

• Volumen de Distribución (Vd): más se disemina el fármaco en los tejidos, más difícil es eliminarlo → vida media más larga.

• Clearance (Cl): si la depuración es lenta, la vida media aumenta; si es rápida, la vida media se acorta.

Cinéticas de Eliminación

Cinética de Primer Orden (Lineal)

Organismo elimina una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo.

→ Vida media (t1/2) es constante e independiente de la dosis.

→ Curva concentración-tiempo el descenso es exponencial y predecible.

Cinética de Orden Cero (No lineal o saturable)

Organismo elimina una cantidad fija de fármaco por unidad de tiempo, porque las enzimas están saturadas y trabajan a su máxima capacidad (Vmax).

→ Vida media no es constante, se prolonga a medida que aumenta la concentración plasmática.

→ Curva concentración-tiempo se observa un descenso lineal, no

proporcional.

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